【摘要】：研究背景:宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterinedevice,IUD)是一種長效、高效、可逆的避孕方法。是中國婦女最常用的避孕措施,在2.30億采用各種避孕措施的已婚育齡婦女中,約有53.6%的婦女使用IUD。目前最常用的IUD是含銅宮內(nèi)節(jié)育器(Copper-bearing intrauterine Device,Copper IUD),故本文中 IUD 均指含銅 IUD。放置 IUD 后可能出現(xiàn)帶器妊娠、異位、異常陰道流血、脫落等不良反應(yīng)。帶器妊娠(帶器妊娠)包括宮內(nèi)妊娠和宮外孕,本文中帶器妊娠均指(宮內(nèi)妊娠)發(fā)生率約為每1000個婦女年1個。雖然帶器妊娠的發(fā)生概率低,但是我國使用IUD基數(shù)龐大,帶器妊娠的絕對數(shù)不少,帶器妊娠的胚胎去留問題常常困擾婦女及臨床醫(yī)師。既往研究發(fā)現(xiàn)帶器妊娠婦女蛻膜及絨毛組織中銅離子濃度增高,但增高的銅離子產(chǎn)生的細(xì)胞、生殖遺傳毒性作用,及其對母嬰健康的影響尚不清楚。IUD異位是帶器妊娠的三大危險因素之一,其他兩個危險因素包括年齡輕和既往IUD自然脫落史。此外,異位的IUD有導(dǎo)致婦女子宮穿孔、腸梗阻、盆腔包塊、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥可能,影響女性生殖健康。臨床上,IUD異位婦女50%以上無臨床癥狀,故在IUD放置后的隨訪中,提供一種準(zhǔn)確、簡便、安全的輔助檢查方法,能及時發(fā)現(xiàn)IUD異位,并且能為手術(shù)方式選擇提供有效參,對于保障婦女生殖健康有重要意義。本研究關(guān)注帶器妊娠對母嬰健康影響以及IUD異位等相關(guān)問題。眾所周知,胚胎的發(fā)育是一個復(fù)雜的過程,受到遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境、胎盤和母體等多種因素的影響,某些基因、細(xì)胞因子等的表達(dá)水平可以反映胚胎生長發(fā)育潛能,與自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限等有關(guān)。人類白細(xì)胞抗原-G基因(Human leukocyte antigen G,HLA-G)在滋養(yǎng)細(xì)胞的表達(dá),貫穿妊娠全過程。HLA-G的多態(tài)性與血管的重鑄過程、胚胎的早期發(fā)育、體外授精妊娠結(jié)局及正常妊娠維持相關(guān)。目前多數(shù)研究認(rèn)為,HLA-G在滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤等部位的低水平表達(dá)與多種妊娠相關(guān)疾病及妊娠期并發(fā)癥(如流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、胎膜早破)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。胰島素樣生長因子Ⅱ(insulin-like growth factors Ⅱ,IGF-Ⅱ)被稱為出生前的主要生長因子,通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌方式參與早期妊娠多個環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié),是早期胚胎發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子之一,是反映胎盤生長發(fā)育的重要因子。研究認(rèn)為,IGF-Ⅱ表達(dá)水平下降與胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期、胚胎發(fā)育異常、胚胎停育等有關(guān)。那么,含銅IUD中的Cu2+是否影響HLA-G和IGF-Ⅱ在蛻膜及絨毛組織的表達(dá)水平,是值得關(guān)注的問題。既往研究認(rèn)為,帶器妊娠增加孕婦感染、流產(chǎn)、早產(chǎn)和絨毛膜羊膜炎等情況的發(fā)生概率。臨床上,帶器妊娠要求繼續(xù)妊娠的孕婦中絕大部分在妊娠早、中期取出IUD,少部分帶器妊娠直至分娩時取出。帶器妊娠至妊娠晚期對母嬰健康的影響仍不明確,有待臨床病例的積累。IUD異位是帶器妊娠的三大危險因素之一。且異位的IUD有導(dǎo)致子宮穿孔、腸梗阻、盆腔包塊、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能,世界衛(wèi)生組織建議一旦IUD異位應(yīng)立即取出。臨床上50%以上的IUD異位無任何臨床癥狀,且不能通過尾絲長度排除IUD異位。目前臨床上確定IUD位置的常用輔助檢查方法有二維超聲、三維超聲和電子計算機(jī)X線斷層掃描技術(shù)(computertomography,CT)等。然而,哪種輔助檢查方法更準(zhǔn)確、安全、簡便和經(jīng)濟(jì)有待進(jìn)一步研究明確。針對IUD使用中的帶器妊娠和IUD異位這兩個問題,我們采用實驗室研究及臨床數(shù)據(jù)分析,從如下三個方面進(jìn)行研究:1、觀察帶器妊娠婦女蛻膜及絨毛組織中胚胎發(fā)育重要因子HLA-G及IGF-ⅡmRNA及蛋白表達(dá)水平變化,探討含銅IUD中的Cu2+對胚胎發(fā)育分子水平的可能影響;2、分析妊娠晚期帶器妊娠對孕產(chǎn)婦及新生兒結(jié)局的影響,為帶器妊娠胚胎去留問題提供理論依據(jù);3、比較超聲及CT在IUD異位中的診斷價值。為臨床提供一種準(zhǔn)確、簡便、安全,并能為手術(shù)方式的選擇提供有效參考的IUD定位方法,保障使用IUD婦女的生殖健康。第一部分含銅宮內(nèi)節(jié)育器帶器妊娠對蛻膜及絨毛組織中HLA-G和IGF-Ⅱ表達(dá)水平的影響目的:研究放置含銅IUD后帶器妊娠對蛻膜及絨毛組織中胚胎發(fā)育重要因子HLA-G和IGF-Ⅱ表達(dá)水平的影響。方法:通過收集放置含銅IUD帶器妊娠及正常妊娠早孕期要求人工流產(chǎn)婦女的蛻膜及絨毛組織共54例(帶器妊娠組27例,正常妊娠組27例)。采用HE染色比較蛻膜及絨毛組織鏡下形態(tài)學(xué)的差異,采用western blot和RT-PCR方法檢測蛻膜及絨毛組織中HLA-G及IGF-Ⅱ蛋白和mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果:1.帶器妊娠組和正常妊娠組的絨毛及蛻膜組織HE染色鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)均無明顯差異(P0.05)。2.帶器妊娠組蛻膜表達(dá)HLA-G蛋白水平(0.972±1.078)明顯低于正常妊娠組(2.34±1.93),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組絨毛組織表達(dá)HLA-G蛋白水平(2.068±1.571)較正常妊娠組(1.659±1.318)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組蛻膜組織表達(dá)IGF-Ⅱ蛋白水平(0.854±0.733)與正常妊娠組(0.616±0.34)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組絨毛組織表達(dá)IGF-Ⅱ蛋白水平(1.215±1.18)較正常妊娠組(0.868±0.796)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.帶器妊娠組絨毛HLA-GmRNA表達(dá)水平(-7.524±3.34)低于正常妊娠組(-5.788±2.106),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組蛻膜HLA-GmRNA表達(dá)水平(-6.61±2.525)較正常妊娠組(-7.73±2.005)無明顯差異(P0.05)。帶器妊娠組絨毛I(xiàn)GF-ⅡmRNA表達(dá)水平(-6.1±1.282)較正常妊娠組(-5.824±3.017)無明顯差異(P0.05)。帶器妊娠組蛻膜IGF-ⅡmRNA表達(dá)水平(-3.247±1.794)較正常妊娠組(-3.137±2.17)無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:1.帶器妊娠組和正常妊娠組的絨毛及蛻膜組織HE染色鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)無明顯差異。2.帶器妊娠可能通過調(diào)節(jié)HLA-G翻譯過程降低蛻膜HLA-G蛋白表達(dá)水平。3.帶器妊娠對胚胎生長發(fā)育的影響可能與蛻膜及絨毛組織中IGF-Ⅱ的表達(dá)水平無明顯相關(guān)性。第二部分 含銅宮內(nèi)節(jié)育器帶器妊娠對孕產(chǎn)婦并發(fā)癥及新生兒影響的研究目的:探討放置含銅IUD后帶器妊娠對母體妊娠期、分娩期及產(chǎn)褥期并發(fā)癥的發(fā)生率及新生兒異常的影響。方法:放置含銅IUD帶器妊娠并且孕周≥28周孕婦作為帶器妊娠組。收集同期入院的孕周≥28周正常妊娠孕婦作為正常妊娠組。共收集妊娠≥28周孕婦152例(帶器妊娠組76例,正常妊娠76例)。比較兩組孕婦妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盤早剝、產(chǎn)褥感染等的發(fā)生情況。同時記錄出生時IUD的位置、新生兒出生體重、新生兒窒息情況和新生兒畸形等情況。結(jié)果:1.正常妊娠組孕婦平均年齡(31.84±5.63歲)與帶器妊娠組(32.78±5.73)歲比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。正常妊娠組平均分娩孕周38(13)周與帶器妊娠組的38(12)周比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。宮內(nèi)節(jié)育器平均放置時間6(19)年。2.帶器妊娠組妊娠期糖尿病的發(fā)生率為7.89%,妊娠高血壓疾病的發(fā)生率為7.89%。正常妊娠組的發(fā)生率分別為9.21%、9.21%。兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.帶器妊娠組發(fā)生PROM的概率為38.16%高于正常妊娠組的17.11%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組中PPROM的發(fā)生率為25%,PPROM占PROM 65.52%,PPROM 占早產(chǎn) 79.17%(19/24)。正常妊娠組中 PPROM 的發(fā)生率為7.89%,PPROM占早產(chǎn)33.33%(6/18)。PPROM兩組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組PROM和PPROM的發(fā)生與IUD位置及IUD使用時間均無相關(guān)性。4.正常妊娠組新生兒出生體重(3098.95±701.40g)與帶器妊娠組(2883.45±808.86g)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。帶器妊娠組新生兒窒息、宮內(nèi)感染、低出生體重、畸形等的發(fā)生概率較正常妊娠組無明顯差異,P0.05。結(jié)論:1.帶器妊娠至孕晚期未增加妊娠期糖尿病、妊娠高血壓疾病等并發(fā)癥發(fā)生概率。2.帶器妊娠發(fā)生PROM和PPROM概率明顯增加。3.帶器妊娠無明顯增加孕晚期新生兒窒息、宮內(nèi)感染、低出生體重、畸形等的發(fā)生概率。第三部分 超聲及X線斷層掃描技術(shù)在含銅宮內(nèi)節(jié)育器異位中的診斷價值目的:通過探討超聲及CT在含銅IUD異位中的診斷價值。尋找一種準(zhǔn)確、簡便、安全、并能為手術(shù)方式選擇提供有效參考的IUD定位檢查方法。方法:收集2009年6月至2011年9月期間因超聲檢查或取器失敗懷疑含銅IUD異位住院的病例。比較經(jīng)宮腔鏡、腹腔鏡或開腹手術(shù)證實含銅IUD異位患者的CT及超聲的檢查結(jié)果,明確超聲及CT在含銅IUD異位中的診斷價值。研究結(jié)果采用配對卡方檢驗,P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.三維超聲和二維超聲對IUD異位的診斷靈敏度分別為82.6%和64.8%。三維超聲對IUD異位的診斷優(yōu)于二維超聲檢查,差別有統(tǒng)計意義(P0.05)。2.三維超聲和CT診斷IUD部分異位的靈敏度分別為82.91%和83.76%,IUD完全異位的靈敏度分別為85.71%和100%,IUD宮外異位的靈敏度分別66.67%和100%。CT和三維超聲對IUD部分異位、完全異位和宮外異位診斷的正確率差別均無統(tǒng)計意義,P均0.05。結(jié)論:1.三維超聲對IUD異位的診斷準(zhǔn)確率明顯高于二維超聲。2.三維超聲與CT在IUD異位中的診斷價值無明顯差異。
【圖文】：

可見絨毛上皮單側(cè)輕度增生，間質(zhì)部分輕度水腫。嘂膜間質(zhì)水腫伴腺體ＡＳ反應(yīng)逡逑（Ａｒｉａｓ－Ａｔｅｌｌａ反應(yīng)），并見散在的孤立的或成簇的滋養(yǎng)葉細(xì)胞團(tuán)。帶器妊娠組和逡逑正常妊娠組絨毛及嘂膜組織ＨＥ染色鏡下表現(xiàn)無明顯差異（圖１）。逡逑絨毛組織邐絨毛組織邐蛻腴組織邐蛻腴組織逡逑正常妊振逡逑■句■■■■邋￡■－：逡逑圖１帶器妊娠組與正常妊娠組嘂膜及絨毛組織ＨＥ染色鏡下形態(tài)學(xué)觀察逡逑注：Ａ帶器妊娠組絨毛（ＨＥｘｌＯＯ），邋Ｂ帶器妊娠組絨毛（ＨＥｘ４００），邋Ｃ帶器妊娠組嘂膜逡逑（ＨＥｘｌＯＯ），邋Ｄ帶器妊娠組嘂膜（ＨＥｘ４００）；邋Ｅ正常妊娠組絨毛（ＨＥｘｌＯＯ），邋Ｆ正常妊娠逡逑組絨毛（ＨＥｘ４００），，邋Ｇ正常妊娠姐嘂膜（ＨＥｘｌＯＯ），邋Ｈ正常妊娠組嘂膜（ＨＥｘ４００）。逡逑３．２帶器妊娠組和正常妊娠組絨毛和嘂膜組織中ＩＧＦ－ＩＩ及ＨＬＡ－Ｇ蛋逡逑白表達(dá)部位逡逑兩組ＨＬＡ－Ｇ均在所有滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞膜表達(dá)，均表達(dá)于嘂膜的腺上皮和間質(zhì)逡逑細(xì)胞；兩組ＩＧＦ－ＩＩ均在所有滋養(yǎng)細(xì)胞及嘂膜的腺上皮和細(xì)胞漿表達(dá)。兩組絨毛和逡逑嘂膜組織中ＩＧＦ－ＩＩ及ＨＬＡ－Ｇ蛋白表徶部位無明顯差異（圖２，圖３）。逡逑２６逡逑

兩組ＨＬＡ－Ｇ均在所有滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞膜表達(dá)，均表達(dá)于嘂膜的腺上皮和間質(zhì)逡逑細(xì)胞；兩組ＩＧＦ－ＩＩ均在所有滋養(yǎng)細(xì)胞及嘂膜的腺上皮和細(xì)胞漿表達(dá)。兩組絨毛和逡逑嘂膜組織中ＩＧＦ－ＩＩ及ＨＬＡ－Ｇ蛋白表徶部位無明顯差異（圖２，圖３）。逡逑２６逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R714

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本文編號：2701585