【摘要】：目的:1.以吡唑環(huán)為母核,將具有良好抗癌活性的喹啉、吲哚、噻吩及增強(qiáng)抗癌效果的萘環(huán)拼接引入,再做適當(dāng)化學(xué)位點(diǎn)的取代修飾,合成多種具有一定抗癌活性的吡唑類化合物。2.初步探討所合成的吡唑類化合物對(duì)卵巢癌細(xì)胞的活性抑制作用。3.通過(guò)一定的學(xué)科交叉,將藥物化學(xué)與卵巢癌的藥物治療相結(jié)合,為將來(lái)卵巢癌的藥物治療提供一條新的思路。方法:1.吡唑類化合物的設(shè)計(jì)合成和表征:吡唑被廣泛應(yīng)用于許多抗癌藥物的核心基元中,它有四個(gè)可取代的位點(diǎn),可引入各種各樣的活性基團(tuán)。本論文以吡唑類作為核心基團(tuán),對(duì)其拼接引入其他官能基團(tuán)(萘環(huán)、喹啉、吲哚、噻吩)進(jìn)行修飾,得到一系列全新的吡唑類化合物。所合成的吡唑類化合物經(jīng)氫譜(1H MNR)、碳譜(13C MNR)、氟譜(19F MNR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)進(jìn)行表征。2.CCK-8法:通過(guò)CCK-8試劑盒,探究以上合成的吡唑類化合物對(duì)卵巢癌細(xì)胞活性的抑制作用。使用CCK-8試劑盒依照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。每個(gè)濃度設(shè)置三個(gè)復(fù)孔。酶標(biāo)儀測(cè)波長(zhǎng)490nm下每孔對(duì)應(yīng)的OD值。記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果,利用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù),Graphpad6.0繪圖,數(shù)據(jù)結(jié)果均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s),且認(rèn)為P0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1.合成了8種吡唑類化合物所合成的最終產(chǎn)物經(jīng)氫譜(1H MNR)、碳譜(13C MNR)、氟譜(19F MNR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,分別為以下8種化合物:(1)2-N—(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮,(2)4-N—5-(4-氟苯基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮,(3)5-N—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮),(4)2-NH—(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮,(5)4-NH—(5-(4-氟苯基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮,(6)5-NH—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮),(7)5-0—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(萘-2-基)甲酮,(8)2-S—苯并[b]噻吩-2-基(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮)。2通過(guò)CCK-8法比較所合成的吡唑類化合物不同濃度下對(duì)卵巢癌OVCA420細(xì)胞株和SKOV3細(xì)胞株活性抑制作用2.1對(duì)OVCA420細(xì)胞株活性的影響與陰性對(duì)照組相比,化合物2-N的濃度為1.25μmol/m L,2.5μmol/m L,5μmol/m L,10μmol/m L和20μmol/m L時(shí),對(duì)卵巢癌細(xì)胞OVCA420活性抑制作用明顯(P0.05)�；衔�4-N在所設(shè)置的所有實(shí)驗(yàn)濃度梯度,即0.078125μmol/m L、0.15625μmol/m L、0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)OVCA420細(xì)胞株活性的抑制作用不明顯(P0.05)�；衔�5-N的濃度為所設(shè)置的所有實(shí)驗(yàn)組濃度時(shí),對(duì)卵巢癌OVCA420細(xì)胞株活性有極顯著的抑制作用(P0.01)。2-NH的濃度為5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)卵巢癌OVCA420細(xì)胞株活性抑制作用明顯(P0.01)。化合物4-NH在所有實(shí)驗(yàn)組濃度時(shí),對(duì)OVCA420細(xì)胞株活性均具有顯著的抑制作用(P0.01)。化合物5-NH作用濃度為1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)卵巢癌OVCA420細(xì)胞株活性抑制作用顯著(P0.05)�；衔�2-S在20μmol/m L時(shí),對(duì)OVCA420癌細(xì)胞活性有顯著的抑制作用(P0.05)�；衔�5-0濃度在0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)OVCA420癌細(xì)胞活性有極顯著的抑制作用(P0.01)。2.2對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性的影響與陰性對(duì)照組相比,化合物2-N在1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L的濃度時(shí),對(duì)癌細(xì)胞活性有顯著的抑制作用(P0.05)。化合物4-N在所有實(shí)驗(yàn)組濃度,對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性均沒(méi)有明顯的抑制作用(P0.05)。化合物5-N在所有實(shí)驗(yàn)組濃度,對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性沒(méi)有顯著的抑制作用(P0.05)。當(dāng)化合物2-NH的濃度為20μmol/m L時(shí),對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性的抑制作用極顯著(P0.01)。當(dāng)化合物4-NH的濃度在0.078125μ mol/m L、0.15625μmol/m L、0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性具有顯著的抑制作用(P0.01)�；衔�5-NH濃度在0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性的抑制作用極顯著(P0.01)�；衔�2-S的濃度為10μmol/m L、20μmol/m L時(shí),對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性具有極顯著的抑制作用(P0.01)�；衔�5-0的濃度為20μmol/m L時(shí),對(duì)SKOV3細(xì)胞株活性具有顯著的抑制作用(P0.05)。結(jié)論:1.有效結(jié)合多種具有抗癌活性的化學(xué)基團(tuán),合成具有良好生物活性的新型化合物,并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行核磁共振氫譜、碳譜、氟譜和高分辨質(zhì)譜鑒定。2.4-N、5-N對(duì)卵巢癌細(xì)胞系的活性抑制不明顯,其余的化合物(2-N、2-NH、4-NH、5-NH、2-S、5-0)都表現(xiàn)出來(lái)較為顯著的卵巢癌細(xì)胞活性抑制作用。3.藥物化學(xué)的合成與卵巢癌細(xì)胞株的活性抑制作用相結(jié)合,提供一條新的卵巢癌藥物治療手段。
【圖文】：

化合物5-0的1HNMR

化合物5-0的13CNMR
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.31

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本文編號(hào)：2675293