【摘要】：目的:苯并(a)芘(B(a)P)是一種廣泛存在的環(huán)境污染物,具有明顯的生殖毒性。課題組前期的研究發(fā)現(xiàn),早孕期暴露于B(a)P會減少胚胎植入,影響子宮蛻膜化及蛻膜血管的生成。而這些過程的正常進行與卵巢功能密切相關(guān),但目前未見關(guān)于苯并芘對孕早期卵巢功能影響的報道。本研究探索了B(a)P對孕早期卵巢功能的影響及其毒性機制,并證實了褪黑素在此過程中的保護作用。方法:前期實驗已篩選0.2mg/kg/d為B(a)P的有效劑量。首先建立B(a)P染毒模型,從妊娠小鼠孕第1天(D1)起至第7天(D7)止,每日晨灌胃給予0.2mg/kg/d B(a)P,分別于孕第4、5、6、7天收取血清和卵巢材料,探索B(a)P對卵巢功能的影響。后建立B(a)P-褪黑素聯(lián)合處理模型,在妊娠小鼠每日染毒后腹腔注射褪黑素,分別于孕第4和7天收取血清和卵巢材料,探索褪黑素對B(a)P誘導(dǎo)的妊娠早期卵巢毒性的保護作用。材料收取完畢后,進行以下實驗:1 ELISA方法檢測小鼠血清中E2、P4及卵巢組織內(nèi)褪黑素水平。2 qRT-PCR測定小鼠卵巢組織中雌孕激素合成限速酶3β-HSD、17β-HSD和P450SCC mRNA水平。3 ELISA和CM-H_2DCFDA方法檢測小鼠卵巢內(nèi)氧化應(yīng)激水平。4 TUNEL法直接觀察卵巢組織內(nèi)細胞凋亡,Western blot檢測凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl2、Caspase3及相關(guān)信號通路—PI3K/AKT/GSK3β和ERK1/2/JNK信號通路內(nèi)關(guān)鍵蛋白表達情況。(5)Western blot檢測小鼠卵巢組織內(nèi)褪黑素受體MT1、MT2蛋白表達。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn)B(a)P會降低孕鼠血清中雌激素和孕激素水平,影響其合成限速酶mRNA水平,擾亂卵巢正常功能;而在此過程中B(a)P會增強氧化應(yīng)激,抑制PI3K/AKT/GSK3β和ERK1/2信號通路,同時激活JNK信號通路,促進Bax/Bcl2表達,啟動Caspase家族,導(dǎo)致細胞凋亡。此外,進一步研究發(fā)現(xiàn)B(a)P會影響卵巢褪黑素水平及其受體MT1、MT2的表達。褪黑素是自由基的清除劑,在體內(nèi)具有強抗氧化性,早孕小鼠B(a)P染毒聯(lián)合腹腔注射褪黑素治療后,觀察到褪黑素治療能減輕卵巢氧化應(yīng)激及細胞凋亡水平,緩解B(a)P誘導(dǎo)的卵巢功能異常。結(jié)論:上述實驗結(jié)果表明B(a)P會誘導(dǎo)卵巢細胞凋亡,擾亂孕早期卵巢功能,而外源補充褪黑素治療能緩解B(a)P的卵巢毒性,提示褪黑素可能是B(a)P妊娠毒性的潛在治療劑。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R714.2;R114

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本文編號：2670924