【摘要】：目的:苯并(a)芘(B(a)P)是一種廣泛存在的環(huán)境污染物,具有明顯的生殖毒性。課題組前期的研究發(fā)現(xiàn),早孕期暴露于B(a)P會(huì)減少胚胎植入,影響子宮蛻膜化及蛻膜血管的生成。而這些過(guò)程的正常進(jìn)行與卵巢功能密切相關(guān),但目前未見(jiàn)關(guān)于苯并芘對(duì)孕早期卵巢功能影響的報(bào)道。本研究探索了B(a)P對(duì)孕早期卵巢功能的影響及其毒性機(jī)制,并證實(shí)了褪黑素在此過(guò)程中的保護(hù)作用。方法:前期實(shí)驗(yàn)已篩選0.2mg/kg/d為B(a)P的有效劑量。首先建立B(a)P染毒模型,從妊娠小鼠孕第1天(D1)起至第7天(D7)止,每日晨灌胃給予0.2mg/kg/d B(a)P,分別于孕第4、5、6、7天收取血清和卵巢材料,探索B(a)P對(duì)卵巢功能的影響。后建立B(a)P-褪黑素聯(lián)合處理模型,在妊娠小鼠每日染毒后腹腔注射褪黑素,分別于孕第4和7天收取血清和卵巢材料,探索褪黑素對(duì)B(a)P誘導(dǎo)的妊娠早期卵巢毒性的保護(hù)作用。材料收取完畢后,進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn):1 ELISA方法檢測(cè)小鼠血清中E2、P4及卵巢組織內(nèi)褪黑素水平。2 qRT-PCR測(cè)定小鼠卵巢組織中雌孕激素合成限速酶3β-HSD、17β-HSD和P450SCC mRNA水平。3 ELISA和CM-H_2DCFDA方法檢測(cè)小鼠卵巢內(nèi)氧化應(yīng)激水平。4 TUNEL法直接觀察卵巢組織內(nèi)細(xì)胞凋亡,Western blot檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl2、Caspase3及相關(guān)信號(hào)通路—PI3K/AKT/GSK3β和ERK1/2/JNK信號(hào)通路內(nèi)關(guān)鍵蛋白表達(dá)情況。(5)Western blot檢測(cè)小鼠卵巢組織內(nèi)褪黑素受體MT1、MT2蛋白表達(dá)。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn)B(a)P會(huì)降低孕鼠血清中雌激素和孕激素水平,影響其合成限速酶mRNA水平,擾亂卵巢正常功能;而在此過(guò)程中B(a)P會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激,抑制PI3K/AKT/GSK3β和ERK1/2信號(hào)通路,同時(shí)激活JNK信號(hào)通路,促進(jìn)Bax/Bcl2表達(dá),啟動(dòng)Caspase家族,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)B(a)P會(huì)影響卵巢褪黑素水平及其受體MT1、MT2的表達(dá)。褪黑素是自由基的清除劑,在體內(nèi)具有強(qiáng)抗氧化性,早孕小鼠B(a)P染毒聯(lián)合腹腔注射褪黑素治療后,觀察到褪黑素治療能減輕卵巢氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡水平,緩解B(a)P誘導(dǎo)的卵巢功能異常。結(jié)論:上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明B(a)P會(huì)誘導(dǎo)卵巢細(xì)胞凋亡,擾亂孕早期卵巢功能,而外源補(bǔ)充褪黑素治療能緩解B(a)P的卵巢毒性,提示褪黑素可能是B(a)P妊娠毒性的潛在治療劑。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R714.2;R114

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本文編號(hào)：2670924