【摘要】：研究背景研究表明,慢性炎癥反應(yīng)通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境組織結(jié)構(gòu)重塑,促進子宮內(nèi)膜癌的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成等。由于子宮內(nèi)膜存在周期性的損傷和修復(fù),因此,在子宮內(nèi)膜癌中存在比較明顯且持久的炎癥反應(yīng)過程。腫瘤微環(huán)境中免疫細胞約半數(shù)為巨噬細胞。巨噬細胞來源于血液中的單核細胞并且具有兩種不同表型:M1型(由IFN-γ和LPS所誘導(dǎo))和M2型(由IL-4和IL-13所誘導(dǎo))。M1型巨噬細胞主要功能是呈遞抗原和殺傷病原微生物,而M2型主要發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophage,TAM)通過釋放炎性介質(zhì)促進惡性腫瘤的進展,被認為呈現(xiàn)M2表型。目前,關(guān)于TAM如何在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮作用仍不清晰。研究發(fā)現(xiàn),雌激素對腫瘤微環(huán)境具有潛在的免疫調(diào)控作用。目前為止,已有研究報道某些腫瘤的巨噬細胞上表達雌激素受體(Estrogen receptor,ER),雌激素可調(diào)控巨噬細胞的極化和浸潤,參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。在卵巢癌巨噬細胞上檢測到ERα和ERβ的表達,雌激素通過調(diào)節(jié)巨噬細胞的活化與募集,進而促進腫瘤的生長。小鼠肺癌模型中,檢測到巨噬細胞表達ERβ,雌激素可增強巨噬細胞分泌VEGF,促進巨噬細胞向腫瘤部位募集,參與調(diào)控腫瘤的進展。此外,子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜的巨噬細胞呈ER 陽性,雌激素可刺激巨噬細胞分泌VEGF和HGF,促進病灶生長。綜上所述,在某些腫瘤中,雌激素可與微環(huán)境巨噬細胞相互作用,共同調(diào)控腫瘤的惡性進展。但巨噬細胞上ER的功能及其作用的分子機制尚未得到很好的闡述。目前為止,關(guān)于子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境巨噬細胞上ER的表達情況及其在腫瘤進展中的作用機制,仍未有研究報道。Yeh CR等人的研究揭示了 ERα與C-C趨化因子配體(C-C Motif Chemokine Ligand,CCL)的相關(guān)性。CCL18是一種主要由M2型巨噬細胞分泌的趨化因子。在卵巢癌、膠質(zhì)瘤、胃癌等微環(huán)境巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)了 CCL18的上調(diào)。此外,CCL18可誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生上皮間葉轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)。EMT是指上皮細胞呈現(xiàn)間充質(zhì)樣特性,獲得更強的侵襲性,是癌細胞轉(zhuǎn)移的主要途徑。癌細胞轉(zhuǎn)移過程往往伴隨細胞形態(tài)和骨架狀態(tài)的改變。驅(qū)動蛋白超家族(Kinesin superfamily proteins,KIFs)是以微管作為其運動軌道的馬達分子,主要參與細胞運動相關(guān)的功能。大量研究表明,KIFs在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中扮演重要的角色。大量研究已經(jīng)證實,雌激素除了直接作用于腫瘤細胞ER,還可通過微環(huán)境巨噬細胞ER間接調(diào)控腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。我們首次發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境中巨噬細胞表達ERα,推測雌激素可介導(dǎo)腫瘤細胞與微環(huán)境巨噬細胞之間的相互作用共同參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。本研究中,我們將通過免疫組化方法初步探索ERα陽性巨噬細胞在子宮內(nèi)膜癌進展中的作用。通過體外實驗分析巨噬細胞可否通過ERα調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細胞的遷移行為,并探究其潛在分子機制。本研究描述了雌激素對子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境影響的新見解,揭示了雌激素參與子宮內(nèi)膜癌進展的另一種途徑。第一部分ERα在子宮內(nèi)膜癌巨噬細胞的表達及其臨床意義目的檢測子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境巨噬細胞上ERα的表達情況,并且探索ERα陽性巨噬細胞在子宮內(nèi)膜癌進展中的臨床意義。方法1.購買含有85例子宮內(nèi)膜癌組織及85例癌旁正常子宮內(nèi)膜組織的芯片,進行CD68和ERα染色。腫瘤中CD68陽性巨噬細胞根據(jù)其分布位置被分為3組:癌巢、間質(zhì)以及交界區(qū)。通過卡方檢驗分析不同部位的巨噬細胞密度與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性。此外,還分析了上皮和間質(zhì)ERα水平與患者臨床FIGO分期之間的相關(guān)性。2.為了進一步驗證子宮內(nèi)膜癌巨噬細胞表達ERα,根據(jù)免疫組化雙染試劑盒說明書進行了 CD68/ERα雙染,同時探究了ERα陽性巨噬細胞數(shù)量與患者臨床FIGO分期之間的相關(guān)性。結(jié)果1.巨噬細胞存在于65.8%(56/85)的子宮內(nèi)膜癌組織中。子宮內(nèi)膜癌組織中巨噬細胞的平均數(shù)量明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織(P0.001)。間質(zhì)或者交界區(qū)巨噬細胞數(shù)目明顯高于癌巢(P0.001,P0.001),而間質(zhì)和交界區(qū)巨噬細胞數(shù)目無顯著差異(P0.05)。此外,間質(zhì)巨噬細胞數(shù)目與患者FIGO分期以及是否具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。2.上皮及間質(zhì)ERα的表達水平在晚期(FIGO Ⅲ-Ⅳ期)子宮內(nèi)膜癌患者明顯低于早期(FIGO Ⅰ-Ⅱ期)患者。3.免疫組化雙染顯示子宮內(nèi)膜癌巨噬細胞上表達ERα。有巨噬細胞浸潤的子宮內(nèi)膜癌組織中,ERα陽性巨噬細胞占46.4%;而有巨噬細胞浸潤的正常子宮內(nèi)膜組織中,ERα陽性巨噬細胞僅占21.4%(P0.05)。此外,晚期子宮內(nèi)膜癌組織中ERα陽性巨噬細胞的比例(73.9%)明顯高于其在早期子宮內(nèi)膜癌組織中的比例(27.3%)(P0.0 1)。結(jié)論1.子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)巨噬細胞密度與臨床FIGO分期以及是否具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。2.子宮內(nèi)膜癌上皮及間質(zhì)ERα水平與臨床FIGO分期呈負相關(guān)。3.本研究首次報道子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境巨噬細胞上表達ERα,提示ERα陽性巨噬細胞可能參與子宮內(nèi)膜癌的進展。第二部分M2巨噬細胞ERα通過CCL18誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化目的通過一系列體外實驗研究子宮內(nèi)膜癌巨噬細胞ERα在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用。方法1.人單核細胞系THP1以及人外周血單核細胞均被誘導(dǎo)為M2型,通過qRT-PCR檢測M2型標記物的表達水平,以此鑒定M2型巨噬細胞誘導(dǎo)是否成功。2.M2巨噬細胞經(jīng)過ERα激動劑(PPT)或者阻斷劑(MPP)處理后,然后分別收集各組的條件培養(yǎng)基(CM),用來培養(yǎng)子宮內(nèi)膜癌細胞Ishikawa和KLE。通過Transwell、細胞劃痕以及3D侵襲實驗來觀察ERα激動劑處理的M2巨噬細胞對子宮內(nèi)膜癌細胞侵襲和遷移行為的促進作用;通過細胞骨架染色實驗來分析ERα激動劑處理的M2巨噬細胞對子宮內(nèi)膜癌細胞形態(tài)、肌動蛋白纖維以及微管狀態(tài)的影響;分別采用Western blot和qRT-PCR技術(shù)來分析ERα激動劑處理的M2巨噬細胞對子宮內(nèi)膜癌細胞的EMT標記物蛋白以及轉(zhuǎn)錄水平的影響。3.采用ELISA以及qRT-PCR技術(shù)來分析ERα激動劑對于M2巨噬細胞的細胞因子以及趨化因子譜的影響。此外,采用Western blot技術(shù)來探索M2巨噬細胞中ERα介導(dǎo)的CCL18分泌升高的機制。4.通過上述一系列實驗來探究重組蛋白CCL18是否可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生EMT。此外,采用CCL18中和抗體來驗證ERα激動劑處理的M2巨噬細胞通過CCL18來誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生EMT。結(jié)果1.THIP1以及人外周血單核細胞誘導(dǎo)的M2巨噬細胞中M2型標記物的水平明顯高于M1巨噬細胞。2.用ERα激動劑處理的M2巨噬細胞的上清(M2-PPT-CM)培養(yǎng)Ishikawa后,Transwell與劃痕實驗均顯示細胞遷移能力顯著增強;3D侵襲實驗表明M2-PPT-CM處理組細胞在基質(zhì)膠中侵襲性突觸的長度顯著長于對照組;細胞骨架染色實驗表明M2-PPT-CM處理組的Ishikawa呈明顯的間充質(zhì)樣形態(tài),肌動蛋白纖維和微管排列更有規(guī)律性和方向性,提示細胞運動活力增強;此外,M2-PPT-CM處理組上皮標記物(E-cadherin)表達顯著降低,而間質(zhì)標記物(N-cadherin,Vimentin)以及轉(zhuǎn)錄因子(Twist1)的水平均明顯升高。然而,該作用可被雌激素受體α阻斷劑(MPP)所抑制。3.與對照組DMSO相比,PPT刺激M2后,CCL18的mRNA水平升高約12倍,蛋白水平升高約2倍,而MPP會抵消PPT引起的CCL18分泌增加。此外,PPT使M2巨噬細胞中ERK1/2蛋白磷酸化升高,在PPT處理2h后達到峰值。然而,ERK1/2抑制劑會抑制PPT引起的M2巨噬細胞中CCL18分泌升高。4.重組蛋白CCL18作用12 h使Ishikawa的遷移和浸潤性能呈劑量依賴性升高。重組蛋白CCL18使子宮內(nèi)膜癌細胞呈明顯的間充質(zhì)樣變化。此外,上皮標記物(E-cadherin)的水平顯著下調(diào),而間質(zhì)標記物(N-cadherin,Vimentin)以及轉(zhuǎn)錄因子(Twist1)的水平均顯著上調(diào)。而且,M2-PPT-CM對子宮內(nèi)膜癌細胞的上述效應(yīng)可被CCL18中和抗體所抑制。在另一種子宮內(nèi)膜癌細胞系KLE中得到一致的趨勢,ERα激動劑處理的M2巨噬細胞的上清也可以促進KLE的侵襲遷移。此外,ERα激動劑處理的人外周血單核細胞衍生M2巨噬細胞也可以促進子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲和遷移。結(jié)論1.ERα激動劑通過磷酸化ERK1/2促進M2巨噬細胞中CCL18的分泌。2.ERα激動劑處理的THP1來源M2巨噬細胞通過CCL18的分泌誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生EMT。3.ERα激動劑處理的人外周血單核細胞衍生M2巨噬細胞也可以促進子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生EMT。第三部分M2巨噬細胞ERα通過CCL18/mTOR/KIF5B介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲遷移目的探索巨噬細胞ERα誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的潛在機制。方法1.重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM作用于子宮內(nèi)膜癌細胞后,通過qRT-PCR測定KIFs家族分子的轉(zhuǎn)錄水平變化;通過轉(zhuǎn)染小干擾RNA沉默子宮內(nèi)膜癌細胞中KIF5B基因,應(yīng)用Western blot和qRT-PCR技術(shù)檢測EMT標記物的水平;重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM作用于敲除KIF5B的子宮內(nèi)膜癌細胞,通過Transwell實驗觀察細胞遷移性的改變;通過細胞骨架免疫熒光染色實驗,觀察細胞形態(tài)以及骨架狀態(tài)的改變。2.對含有85例子宮內(nèi)膜癌組織及85例癌旁正常子宮內(nèi)膜組織的芯片進行KIF5B染色,分析KIF5B的水平與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性,并且進一步分析了腫瘤組織KIF5B的水平與間質(zhì)巨噬細胞密度的關(guān)聯(lián)性。3.重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM作用于子宮內(nèi)膜癌細胞后,通過Western blot技術(shù)檢測PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)蛋白的磷酸化水平;重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM作用于加或不加mTOR抑制劑的子宮內(nèi)膜癌細胞后,通過qRT-PCR技術(shù)測定KIFs家族分子的轉(zhuǎn)錄水平改變以及Transwell實驗觀察子宮內(nèi)膜癌細胞遷移性的改變。結(jié)果1.重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM可顯著上調(diào)Ishikawa中KIF5B的轉(zhuǎn)錄水平;敲除子宮內(nèi)膜癌細胞中KIF5B后,上皮標記物(E-cadherin)的轉(zhuǎn)錄水平顯著升高,而間質(zhì)標記物(N-cadherin,Vimentin)以及轉(zhuǎn)錄因子(Twistl)的轉(zhuǎn)錄水平均顯著下調(diào);重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM不會影響敲除KIF5B的子宮內(nèi)膜癌細胞的遷移能力以及細胞形態(tài)和細胞骨架狀態(tài)。2.子宮內(nèi)膜癌組織中KIF5B的水平顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織(P0.001)。而且,腫瘤組織的KIF5B染色強度與子宮內(nèi)膜癌臨床FIGO分期以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。此外,腫瘤組織KIF5B的表達水平與巨噬細胞數(shù)量呈正相關(guān)。3.重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM作用于子宮內(nèi)膜癌細胞2h后,AKT和mTOR的蛋白磷酸化水平顯著升高;重組蛋白CCL18或M2-PPT-CM上調(diào)子宮內(nèi)膜癌細胞中KIF5B的表達以及促進遷移的作用均會被mTOR抑制劑所逆轉(zhuǎn)。結(jié)論1.本研究首次揭示了KIF5B與EMT的相關(guān)性。2.子宮內(nèi)膜癌中KIF5B表達與腫瘤進展密切相關(guān),并且巨噬細胞浸潤與KIF5B的表達水平呈正相關(guān)。3.ERα激動劑處理的M2巨噬細胞通過PI3K/AKT/mTOR通路上調(diào)KIF5B表達從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)生EMT。
【圖文】：

圖１－１子宮內(nèi)膜腺癌組織中ＣＤ６８和ＥＲａ的表達逡逑（ａ）腫瘤組織和對照組正常組織中ＣＤ６８＋巨噬細胞的平均數(shù)量。每個符號代表一例逡逑組織（Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ邋ｆ／－檢驗）。（ｂ）８５例子宮內(nèi)膜腺癌樣本中ＣＤ６８陽性細胞的典逡逑型圖片示例（放大倍數(shù)：ｉ，邋２００倍；ｉｉ，邋２００倍；ｉｉｉ，邋２００倍）。（ｉ）癌巢ＣＤ６８＋巨噬細胞；逡逑（ｉｉ）間質(zhì)ＣＤ６８＋巨噬細胞；（ｉｉｉ）交界區(qū)ＣＤ６８＋巨噬細胞。（ｃ）８５例子宮內(nèi)膜癌樣本中逡逑癌巢、間質(zhì)以及交界區(qū)巨噬細胞的平均數(shù)量。每個符號代表一例組織（單因素方差逡逑分析）。（ｄ）５５例早期及３０例中晚期子宮內(nèi)膜癌的上皮及間質(zhì)成分ＥＲａ的表達評逡逑分比較。每個符號代表一例樣本（Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ邋Ｃ／－檢驗）。（ｅ）表達ＣＤ６８的子宮內(nèi)逡逑２９逡逑

Ｒｅｌａｔｉｖｅ邋ｍＲＮＡ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ（ｆｏｌｄ邋ｃｈａｎｇｅ）邐Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ邋Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ邋Ｖｉｍｅｎｔｉｎ邋Ｔｗｉｓｔｌ逡逑圖２－５邋ＥＲａ激動劑處理的Ｍ２巨噬細胞上清誘導(dǎo)Ｉｓｈｉｋａｗａ發(fā)生ＥＭＴ的作用可被逡逑ＣＣＬ１８中和抗體阻斷逡逑Ｍ２－ＤＭＳ０－ＣＭ，伴或者不伴邋１０ｐｇ／ｍＬＣＣＬ１８邋中和抗體的邋Ｍ２－ＰＰＴ－ＣＭ，邋Ｍ２－ＰＰＴ逡逑＋ＭＰＰ－ＣＭ四組上清作用于Ｉｓｈｉｋａｗａ。（ａ）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ實驗測定上述四組上清刺激１２逡逑５８逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.33

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6 孫世宇;子宮內(nèi)膜癌細胞雌孕激素受體甲基化對其表達及細胞生長作用的影響[D];遼寧醫(yī)學院;2012年

7 王麗君;瘦素對人子宮內(nèi)膜癌細胞雌激素原位合成的影響[D];遼寧醫(yī)學院;2011年

8 楊玉路;催乳素促進子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的體外及體內(nèi)模型的建立與鑒定[D];中國科學技術(shù)大學;2011年

9 張萍萍;環(huán)巴胺抑制子宮內(nèi)膜癌細胞生長及機制探討[D];河北北方學院;2017年

10 梁少鳳;雌激素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞產(chǎn)生的VEGF、bFGF對其生物學行為的影響及作用機制的研究[D];廣西醫(yī)科大學;2013年

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