發(fā)布時(shí)間：2020-04-10 19:48

【摘要】：研究背景卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)會(huì)導(dǎo)致女性生育能力減退,因此,DOR 是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕治療的適應(yīng)癥之一。ART的主要方法是體外受精/卵泡漿單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET),而控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)是 IVF/ICSI-ET 最常應(yīng)用的獲卵治療方案,以獲得良好的臨床結(jié)局。在COS過程中,卵巢對刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)為卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR),而DOR是POR的最主要原因。有研究表明,DOR、POR有可能發(fā)展為卵巢功能不全、甚至衰竭。隨著對卵巢功能的認(rèn)識不斷深入,早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)的概念在2015年被正式提出,其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括月經(jīng)異常和生化指標(biāo)異常:月經(jīng)周期異常/閉經(jīng)至少4個(gè)月,且兩次間隔4周卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)水平25 IU/L,但該標(biāo)準(zhǔn)僅為專家共識,缺乏臨床研究數(shù)據(jù)的支持,尚存爭議。關(guān)于POI的診療和健康管理,POI患者除了生殖功能嚴(yán)重受損外,她們發(fā)生焦慮抑郁、骨質(zhì)疏松、血脂異常、心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高。此外,對于POI各階段發(fā)生發(fā)展、波動(dòng)變化過程也有待研究。POI的病因復(fù)雜多樣:遺傳性(染色體和基因缺陷)、自身免疫性、醫(yī)源性因素等均為POI的原因,此外,環(huán)境因素、感染因素、生活方式等均可能導(dǎo)致POI的發(fā)生,同時(shí)約65%的POI患者病因仍不明確,因此,關(guān)于POI的病因和危險(xiǎn)因素,仍有待進(jìn)一步探索。目前,對于DOR患者進(jìn)行COS后發(fā)生POR的周期臨床特點(diǎn)報(bào)道不多,本研究旨在探討DOR、POR患者IVF/ICSI-ET的臨床特點(diǎn)及其妊娠結(jié)局的影響因素。并且,關(guān)于DOR、POR是否會(huì)發(fā)展為POI及其發(fā)展特點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間的問題,國內(nèi)外均鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。此外,哪些因素影響DOR、POR發(fā)展為POI更未見相關(guān)研究。因此本課題將探討上述三個(gè)問題,為POI的臨床診療和健康管理提供進(jìn)一步的參考。第一部分DOR女性在IVF/ICSI-ET過程中發(fā)生POR的患者特征及臨床結(jié)局的分析目的通過對DOR、POR患者在IVF/ICSI-ET過程中的臨床資料進(jìn)行分析,為臨床治療提供參考。方法回顧性分析2011年11月至2017年5月于本中心本醫(yī)療組的DOR患者行IVF/ICSI-ET過程中,發(fā)生POR的患者的臨床資料,進(jìn)行橫向與縱向的分析。納入標(biāo)準(zhǔn)(滿足①②,同時(shí)滿足③④⑤⑥的其中一點(diǎn):①女性不孕患者,就診時(shí)年齡40歲;②至少有1個(gè)COS周期獲卵數(shù)≥3;③基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)≤ 9 個(gè);④基礎(chǔ) FSH10IU/L;⑤ FSH/LH2;⑥AMH0.5～l.lng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):①卵巢多囊樣改變(polycystic ovary,PCO)或多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS);②因高泌乳素血癥、子宮因素等其他非卵巢因素原因?qū)е麻]經(jīng)者;③低促性腺激素性閉經(jīng)。橫向分析:根據(jù)既往最高基礎(chǔ)FSH水平,將患者分為3個(gè)組別:A組(FSH≤ 15 IU/L)、B組(15FSH≤25 IU/L)、C組(FSH25 IU/L),對患者 IVF/ICSI-ET周期資料進(jìn)行分析;縱向分析:對患者COS后不同節(jié)點(diǎn)的臨床結(jié)局進(jìn)行分析,分別比較無可利用胚胎組與有可利用胚胎組、非臨床妊娠組與臨床妊娠組相關(guān)臨床指標(biāo)的差異,且分別將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量,將是否有可利用胚胎、是否妊娠作為各自對應(yīng)的因變量,行多因素非條件Logistic回歸分析。此外,通過分類樹分析,評估啟動(dòng)周期AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及平均AFC對累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)預(yù)測價(jià)值。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,當(dāng)P0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1不同的最高基礎(chǔ)FSH水平的橫向分析結(jié)果如下:患者的一般情況:除三組間患者的年齡和體重指數(shù)(Body mass index,BMI)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,其他指標(biāo)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在不孕年限、平均AFC、啟動(dòng)周期AFC上,C組B組A組;在既往最高FSH、啟動(dòng)周期FSH及其各自對應(yīng)的LH上,A組B組C組;在E2(既往最高FSH時(shí))、啟動(dòng)周期E2上,B組C組A組�；颊叩闹芷谂R床特點(diǎn):除三組間患者的卵子成熟率、正常受精比例和可利用胚胎率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,其他指標(biāo)的比較,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在新鮮周移植取消率上,A組C組B組;在啟動(dòng)周期取消率、無獲卵率、無可利用胚胎周期率上,A組B組C組;在每周期獲卵數(shù)上,C組B組A組;在周期方案的選擇上,其中,A組常規(guī)方案和微刺激方案占比最多,分別為:80.1%、11.8%;B組常規(guī)方案和微刺激方案占比最多,分別為:61.5%、20.5%;C組常規(guī)方案和自然周期占比最多,二者均為39.6%�；颊叩呐R床結(jié)局:在新鮮周期每周期胚胎移植數(shù)上,C組B組A組,總體的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但新鮮移植周期的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率的比較,總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在患者的平均累計(jì)可利用胚胎數(shù)、患者的平均累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)上,C組B組A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在患者的平均累計(jì)移植胚胎數(shù)上,C組A組=B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在患者的平均累計(jì)移植次數(shù)、患者的累計(jì)妊娠率、患者的種植胚胎率、活產(chǎn)率上,三組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在FET周期的臨床妊娠率、胚胎種植率上,三組間的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2在無可利用胚胎組與有可利用胚胎組的單因素分析中,啟動(dòng)周期基礎(chǔ)AFC、啟動(dòng)周期和既往最高基礎(chǔ)FSH及其各自對應(yīng)的LH、COS方案的選擇、促性腺激素(Gonadotropin,Gn)天數(shù)、Gn總劑量、trigger日≥14mm卵泡數(shù)、trigger日≥1Omm卵泡數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示,trigger日≥14mm卵泡數(shù)與有可利用胚胎的幾率呈正相關(guān)(P0.001,OR=1.75)。3新鮮移植周期非妊娠組與妊娠組的單因素分析中,trigger日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)和移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示,trigger日內(nèi)膜厚度與妊娠幾率呈正相關(guān)(P=0.008,OR=1.32);移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與妊娠幾率呈正相關(guān)(P=0.004,OR=2.50)。4啟動(dòng)周期AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的預(yù)測:啟動(dòng)周期基礎(chǔ)AFC≤6個(gè)時(shí),啟動(dòng)周期優(yōu)質(zhì)胚胎形成個(gè)數(shù)平均為0.535個(gè);而啟動(dòng)周期基礎(chǔ)AFC6個(gè)時(shí),啟動(dòng)周期優(yōu)質(zhì)胚胎形成個(gè)數(shù)平均為0.990個(gè)。平均AFC對累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)預(yù)測:患者平均雙側(cè)AFC≤6個(gè)時(shí),患者無累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎的幾率為48.8%;患者平均雙側(cè)AFC6個(gè)時(shí),患者無累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎的幾率為21.8%。結(jié)論1既往最高FSH越高,IVF/ICSI的周期取消率、無獲卵率、無可利用胚胎率越高,患者的累計(jì)可利用胚胎數(shù)和累計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)越少。但是,即使卵巢儲(chǔ)備功能嚴(yán)重下降,甚至達(dá)到POI,仍有機(jī)會(huì)可以獲得正常妊娠。2 trigger日≥14mm卵泡數(shù)與有可利用胚胎獲得的幾率有關(guān)。3 trigger日內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)是影響新鮮移植周期是否妊娠的重要因素。4基礎(chǔ)AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)有一定的預(yù)測價(jià)值。第二部分DOR女性在IVF/ICSI-ET治療后卵巢儲(chǔ)備功能與身心健康狀況的隨訪目的對DOR的患者IVF/ICSI-ET治療后卵巢儲(chǔ)備功能及身心健康狀況進(jìn)行隨訪,同時(shí)初步探討患者是否會(huì)由DOR發(fā)展為POI及其特點(diǎn)。方法研究對象為本研究第一部分DOR、POI育齡女性,以及2013年11月至2017年10月,門診就診的DOR、POI的育齡女性。納入、排除標(biāo)準(zhǔn)同論文的第一部分,此外,排除隨訪時(shí)年齡≥40歲但仍未診斷POI的患者。征得患者同意后,收集、隨訪患者的一般資料,以及卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)臨床資料,包括盆腔超聲結(jié)果;AMH和性激素檢測結(jié)果,其他系統(tǒng)的檢驗(yàn)檢查結(jié)果,包括骨密度、血脂和其他身體健康狀況等。由患者自愿填寫圍絕經(jīng)期癥狀評估改良的Kupperman評分表,焦慮自評量表和抑郁自評量表。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)果1既往診斷為DOR的92名患者中,隨訪時(shí)有20名不愿意配合檢驗(yàn)檢查的隨訪;有83.33%(60/72)仍為DOR狀態(tài);有6.94%(5/72)為POI狀態(tài);有9.72%(7/72)為可疑POI狀態(tài)。因此,既往為DOR患者但是隨訪時(shí)發(fā)展為POI(包括確診POI和可疑POI)的患者占比為16.67%(12/72)。2既往達(dá)到2015年P(guān)OI診斷標(biāo)準(zhǔn)的38名患者中,有12名無法配合檢驗(yàn)檢查的隨訪;隨訪時(shí)有24名(92.31%)仍為POI狀態(tài),有2名(7.69%)為DOR狀態(tài)。3在AMH、基礎(chǔ)E2上,POI組均顯著低于非POI組;POI組在基礎(chǔ)FSH及其對應(yīng)的LH、FSH差值(隨訪時(shí)基礎(chǔ)FSH-既往最高基礎(chǔ)FSH)、在基礎(chǔ)AFC、卵巢可顯示徑線、子宮平均徑線、卵巢欠清比例上,POI組均顯著高于非POI組。4非POI組隨訪時(shí)基礎(chǔ)FSH小于既往基礎(chǔ)FSH最高時(shí),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在其他卵巢功能相關(guān)臨床指標(biāo)上,其隨訪時(shí)與既往的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而POI組的既往和隨訪時(shí)卵巢功能相關(guān)臨床指標(biāo)無顯著差異。5共有106名患者填寫了改良的Kupperman評分表。非POI組(n=61)有27例(44.3%)有圍絕經(jīng)期癥狀;POI組(n=45)有29例(64.4%)有圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。兩組患者的癥狀平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差分別為6.11 ±3.77分、8.78±5.92分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6共有98名患者自愿填寫了焦慮、抑郁自評量表。非POI組(n=58)和POI組(n=40)分別有2例(3.4%)、9例(22.5%)的患者表現(xiàn)出焦慮癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者分別有58例(31.0%)、21例(52.5%)的患者表現(xiàn)出抑郁癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7骨密度:共有16名POI患者進(jìn)行了骨密度的檢查,其中9名(56.25%)患者骨密度正常,5名(31.25%)患者低骨量,2名(12.50%)患者骨質(zhì)疏松。8血脂:非POI組共有17名女性進(jìn)行了血脂檢查,其中有13人(76.5%)出現(xiàn)脂代謝異常,而POI組共有18名女性進(jìn)行了血脂檢查,其中8人(44.4%)出現(xiàn)了血脂異常,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9其他健康狀況:POI患者中,有2名(7.69%)患者既往于我中心行IVF/ICSI-ET治療未孕,后來出現(xiàn)自然妊娠并各自成功分娩1名健康活產(chǎn)嬰兒;有1名患者右卵巢先天性缺如、單角子宮,行泌尿系超聲發(fā)現(xiàn)右腎缺如;有1名患者頻繁出現(xiàn)骨折、泌尿系感染,對癥治療后好轉(zhuǎn);有1名患者隨訪過程中,診斷乳腺癌;有1名患者隨訪時(shí)訴出現(xiàn)四肢末端感覺異常,表現(xiàn)為手指、腳趾麻木感,囑患者相關(guān)科室就診,患者訴未查明病因。結(jié)論1 POI是一個(gè)漸進(jìn)和波動(dòng)的發(fā)展過程:部分DOR患者的卵巢儲(chǔ)備功能會(huì)逐漸下降,隨訪時(shí)發(fā)展為POI,占比16.67%,歷時(shí)4月至4年不等;部分POI患者隨訪時(shí)出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能好轉(zhuǎn),占比7.69%。2 FSH的波動(dòng)范圍大,目前關(guān)于POI診斷的生化指標(biāo)只有FSH,不利于POI的早期診療。因此,聯(lián)合AFC或者AMH等指標(biāo)的更為確切、恰當(dāng)?shù)腜OI診斷標(biāo)準(zhǔn)有待研究。3 POI嚴(yán)重影響了女性的生殖健康、軀體健康和精神心理健康,且在卵巢功能下降階段,就已經(jīng)開始危害女性健康。堅(jiān)持HRT治療可緩解POI患者雌激素缺乏相關(guān)癥狀,維持全身多個(gè)系統(tǒng)健康。第三部分DOR女性發(fā)展為POI的危險(xiǎn)因素分析目的對隨訪時(shí)仍僅是DOR、POR的患者與隨訪時(shí)為POI的患者臨床資料進(jìn)行分析,初步探討DOR、POR的患者發(fā)展為POI的病因與危險(xiǎn)因素。方法研究對象同論文第二部分。閱讀文獻(xiàn),制定《女性生殖健康調(diào)查問卷》(見附錄4),同時(shí)收集患者的既往就診和隨訪資料,調(diào)查內(nèi)容主要包括:一般情況、月經(jīng)與孕產(chǎn)史、生活方式和行為習(xí)慣、既往史、家族史和染色體核型、圍絕經(jīng)期癥狀與心理癥狀。應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,單因素分析時(shí),比較POI組與非POI組兩組的資料差異,行卡方檢驗(yàn)、Fisher確切檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)等進(jìn)行分析,篩選出P0.1的因素作為自變量,將是否發(fā)展為POI作為因變量,行多因素非條件Logistic回歸分析。P0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1單因素分析中,非POI組與POI組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素如下:在初潮年齡≤12歲比例、月經(jīng)周期異常比例(85%VS 28.9%)、月經(jīng)量少的比例(44.4%VS 13.4%)上,POI組均大于非POI組;在妊娠次數(shù)上,非POI組的患者妊娠0次、1次、≥2次的比例分別是27.8%、38.9%、33.3%,而POI組則分別為53.2%、12.8%、34.0%;在分娩史上,非POI組無分娩史的占比44.4%,POI組無分娩史的占比66.0%。在蔬菜攝入頻率上,非POI組每周3次、每周3-6次、每周≥7次的比例分別為 2.2%、13.3%、84.4%,而 POI 組分別為 17.8%、35.3%、52.9%;在水果攝入頻率上,非POI組每周3次、每周3-6次、每周≥7次的比例分別為17.8%、35.6%、46.7%,而 POI 組分別為 38.2%、41.2%、20.6%;在經(jīng)�？桃夤�(jié)食(23.5%VS 4.4%)、被動(dòng)吸煙(55.0%VS 30.4%)、工作中其他有毒有害物質(zhì)接觸史(23.5%VS 4.4%)、工作經(jīng)常倒班(32.4%VS 13.3%)、每晚睡眠時(shí)間小于7小時(shí)(55.9%VS 20.0%)上,POI組的比例均大于非POI組。在輸卵管炎病史(28.2%VS 37.8%)上,POI組的比例小于非POI組;在焦慮癥狀(22.5%VS3.4%)、抑郁(52.5%VS 31.0%)癥狀、女性親屬在40歲前閉經(jīng)比例(12.5%VS 0)上,POI組比例均高于非POI組。2多因素非條件Logistic回歸分析:將是否發(fā)展為POI作為因變量,將初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)量、服用避孕藥、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、蔬菜攝入頻率、水果攝入頻率、豆制品攝入頻率、刻意節(jié)食、被動(dòng)吸煙、其他有毒有害物質(zhì)接觸史、每晚睡眠時(shí)間、經(jīng)常倒班工作、輸卵管炎癥、結(jié)締組織病、自身免疫病或紊亂、家族中有女性親屬40歲前閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期癥狀、焦慮癥狀、抑郁癥狀共21項(xiàng)作為自變量,行多因素非條件Logistic回歸分析,最終進(jìn)入回歸方程的指標(biāo)為月經(jīng)周期異常、妊娠次數(shù)(1次)、刻意節(jié)食、自身免疫異�；蚣膊∈�,回歸系數(shù)分別為 2.18、-4.28、1.71、3.61,OR 值分別為 8.86、0.014、5.54、36.99。結(jié)論1既往月經(jīng)周期是否異常、妊娠次數(shù)、是否經(jīng)�？桃夤�(jié)食、有無自身免疫性異�；蚣膊∈肥怯绊慏OR患者是否會(huì)發(fā)展為POI的關(guān)鍵因素;2既往月經(jīng)周期異常是DOR患者發(fā)展為POI的危險(xiǎn)因素(OR=8.86,P=0.006);3妊娠次數(shù)為1次是DOR患者發(fā)展為POI的保護(hù)因素(OR=0.014,P=0.007),但妊娠次數(shù)為2次以上與發(fā)展為POI無關(guān);4經(jīng)�？桃夤�(jié)食是DOR患者發(fā)展為POI的危險(xiǎn)因素(OR=5.54,P=0.041);5有自身免疫性異�；蚣膊∈肥荄OR患者發(fā)展為POI的危險(xiǎn)因素(OR=36.99,P=0.018)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R714.8

【參考文獻(xiàn)】

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5 閆婭妮;卵巢早衰危險(xiǎn)因素的病例對照研究[D];華北煤炭醫(yī)學(xué)院;2010年

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本文編號：2622642