發(fā)布時間：2020-04-10 19:48

【摘要】：研究背景卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)會導(dǎo)致女性生育能力減退,因此,DOR 是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕治療的適應(yīng)癥之一。ART的主要方法是體外受精/卵泡漿單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET),而控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)是 IVF/ICSI-ET 最常應(yīng)用的獲卵治療方案,以獲得良好的臨床結(jié)局。在COS過程中,卵巢對刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)為卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR),而DOR是POR的最主要原因。有研究表明,DOR、POR有可能發(fā)展為卵巢功能不全、甚至衰竭。隨著對卵巢功能的認識不斷深入,早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)的概念在2015年被正式提出,其診斷標準包括月經(jīng)異常和生化指標異常:月經(jīng)周期異常/閉經(jīng)至少4個月,且兩次間隔4周卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)水平25 IU/L,但該標準僅為專家共識,缺乏臨床研究數(shù)據(jù)的支持,尚存爭議。關(guān)于POI的診療和健康管理,POI患者除了生殖功能嚴重受損外,她們發(fā)生焦慮抑郁、骨質(zhì)疏松、血脂異常、心血管疾病等風險也明顯升高。此外,對于POI各階段發(fā)生發(fā)展、波動變化過程也有待研究。POI的病因復(fù)雜多樣:遺傳性(染色體和基因缺陷)、自身免疫性、醫(yī)源性因素等均為POI的原因,此外,環(huán)境因素、感染因素、生活方式等均可能導(dǎo)致POI的發(fā)生,同時約65%的POI患者病因仍不明確,因此,關(guān)于POI的病因和危險因素,仍有待進一步探索。目前,對于DOR患者進行COS后發(fā)生POR的周期臨床特點報道不多,本研究旨在探討DOR、POR患者IVF/ICSI-ET的臨床特點及其妊娠結(jié)局的影響因素。并且,關(guān)于DOR、POR是否會發(fā)展為POI及其發(fā)展特點、持續(xù)時間的問題,國內(nèi)外均鮮有文獻報道。此外,哪些因素影響DOR、POR發(fā)展為POI更未見相關(guān)研究。因此本課題將探討上述三個問題,為POI的臨床診療和健康管理提供進一步的參考。第一部分DOR女性在IVF/ICSI-ET過程中發(fā)生POR的患者特征及臨床結(jié)局的分析目的通過對DOR、POR患者在IVF/ICSI-ET過程中的臨床資料進行分析,為臨床治療提供參考。方法回顧性分析2011年11月至2017年5月于本中心本醫(yī)療組的DOR患者行IVF/ICSI-ET過程中,發(fā)生POR的患者的臨床資料,進行橫向與縱向的分析。納入標準(滿足①②,同時滿足③④⑤⑥的其中一點:①女性不孕患者,就診時年齡40歲;②至少有1個COS周期獲卵數(shù)≥3;③基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)(antral follicle count,AFC)≤ 9 個;④基礎(chǔ) FSH10IU/L;⑤ FSH/LH2;⑥AMH0.5～l.lng/ml。排除標準:①卵巢多囊樣改變(polycystic ovary,PCO)或多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS);②因高泌乳素血癥、子宮因素等其他非卵巢因素原因?qū)е麻]經(jīng)者;③低促性腺激素性閉經(jīng)。橫向分析:根據(jù)既往最高基礎(chǔ)FSH水平,將患者分為3個組別:A組(FSH≤ 15 IU/L)、B組(15FSH≤25 IU/L)、C組(FSH25 IU/L),對患者 IVF/ICSI-ET周期資料進行分析;縱向分析:對患者COS后不同節(jié)點的臨床結(jié)局進行分析,分別比較無可利用胚胎組與有可利用胚胎組、非臨床妊娠組與臨床妊娠組相關(guān)臨床指標的差異,且分別將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量,將是否有可利用胚胎、是否妊娠作為各自對應(yīng)的因變量,行多因素非條件Logistic回歸分析。此外,通過分類樹分析,評估啟動周期AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及平均AFC對累計優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)預(yù)測價值。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理,當P0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1不同的最高基礎(chǔ)FSH水平的橫向分析結(jié)果如下:患者的一般情況:除三組間患者的年齡和體重指數(shù)(Body mass index,BMI)的差異無統(tǒng)計學意義外,其他指標比較均有統(tǒng)計學差異;在不孕年限、平均AFC、啟動周期AFC上,C組B組A組;在既往最高FSH、啟動周期FSH及其各自對應(yīng)的LH上,A組B組C組;在E2(既往最高FSH時)、啟動周期E2上,B組C組A組�；颊叩闹芷谂R床特點:除三組間患者的卵子成熟率、正常受精比例和可利用胚胎率的差異無統(tǒng)計學意義外,其他指標的比較,均有統(tǒng)計學差異;在新鮮周移植取消率上,A組C組B組;在啟動周期取消率、無獲卵率、無可利用胚胎周期率上,A組B組C組;在每周期獲卵數(shù)上,C組B組A組;在周期方案的選擇上,其中,A組常規(guī)方案和微刺激方案占比最多,分別為:80.1%、11.8%;B組常規(guī)方案和微刺激方案占比最多,分別為:61.5%、20.5%;C組常規(guī)方案和自然周期占比最多,二者均為39.6%。患者的臨床結(jié)局:在新鮮周期每周期胚胎移植數(shù)上,C組B組A組,總體的差異有統(tǒng)計學意義;但新鮮移植周期的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率的比較,總體差異無統(tǒng)計學意義。在患者的平均累計可利用胚胎數(shù)、患者的平均累計優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)上,C組B組A組,差異有統(tǒng)計學意義;在患者的平均累計移植胚胎數(shù)上,C組A組=B組,差異有統(tǒng)計學意義。但在患者的平均累計移植次數(shù)、患者的累計妊娠率、患者的種植胚胎率、活產(chǎn)率上,三組間的差異均無統(tǒng)計學意義。在FET周期的臨床妊娠率、胚胎種植率上,三組間的差異也無統(tǒng)計學意義。2在無可利用胚胎組與有可利用胚胎組的單因素分析中,啟動周期基礎(chǔ)AFC、啟動周期和既往最高基礎(chǔ)FSH及其各自對應(yīng)的LH、COS方案的選擇、促性腺激素(Gonadotropin,Gn)天數(shù)、Gn總劑量、trigger日≥14mm卵泡數(shù)、trigger日≥1Omm卵泡數(shù)的差異有統(tǒng)計學意義;進一步行多因素Logistic回歸分析顯示,trigger日≥14mm卵泡數(shù)與有可利用胚胎的幾率呈正相關(guān)(P0.001,OR=1.75)。3新鮮移植周期非妊娠組與妊娠組的單因素分析中,trigger日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)和移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的差異有統(tǒng)計學意義;進一步行多因素Logistic回歸分析顯示,trigger日內(nèi)膜厚度與妊娠幾率呈正相關(guān)(P=0.008,OR=1.32);移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與妊娠幾率呈正相關(guān)(P=0.004,OR=2.50)。4啟動周期AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的預(yù)測:啟動周期基礎(chǔ)AFC≤6個時,啟動周期優(yōu)質(zhì)胚胎形成個數(shù)平均為0.535個;而啟動周期基礎(chǔ)AFC6個時,啟動周期優(yōu)質(zhì)胚胎形成個數(shù)平均為0.990個。平均AFC對累計優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)預(yù)測:患者平均雙側(cè)AFC≤6個時,患者無累計優(yōu)質(zhì)胚胎的幾率為48.8%;患者平均雙側(cè)AFC6個時,患者無累計優(yōu)質(zhì)胚胎的幾率為21.8%。結(jié)論1既往最高FSH越高,IVF/ICSI的周期取消率、無獲卵率、無可利用胚胎率越高,患者的累計可利用胚胎數(shù)和累計優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)越少。但是,即使卵巢儲備功能嚴重下降,甚至達到POI,仍有機會可以獲得正常妊娠。2 trigger日≥14mm卵泡數(shù)與有可利用胚胎獲得的幾率有關(guān)。3 trigger日內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)是影響新鮮移植周期是否妊娠的重要因素。4基礎(chǔ)AFC對優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)有一定的預(yù)測價值。第二部分DOR女性在IVF/ICSI-ET治療后卵巢儲備功能與身心健康狀況的隨訪目的對DOR的患者IVF/ICSI-ET治療后卵巢儲備功能及身心健康狀況進行隨訪,同時初步探討患者是否會由DOR發(fā)展為POI及其特點。方法研究對象為本研究第一部分DOR、POI育齡女性,以及2013年11月至2017年10月,門診就診的DOR、POI的育齡女性。納入、排除標準同論文的第一部分,此外,排除隨訪時年齡≥40歲但仍未診斷POI的患者。征得患者同意后,收集、隨訪患者的一般資料,以及卵巢儲備功能相關(guān)臨床資料,包括盆腔超聲結(jié)果;AMH和性激素檢測結(jié)果,其他系統(tǒng)的檢驗檢查結(jié)果,包括骨密度、血脂和其他身體健康狀況等。由患者自愿填寫圍絕經(jīng)期癥狀評估改良的Kupperman評分表,焦慮自評量表和抑郁自評量表。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。結(jié)果1既往診斷為DOR的92名患者中,隨訪時有20名不愿意配合檢驗檢查的隨訪;有83.33%(60/72)仍為DOR狀態(tài);有6.94%(5/72)為POI狀態(tài);有9.72%(7/72)為可疑POI狀態(tài)。因此,既往為DOR患者但是隨訪時發(fā)展為POI(包括確診POI和可疑POI)的患者占比為16.67%(12/72)。2既往達到2015年P(guān)OI診斷標準的38名患者中,有12名無法配合檢驗檢查的隨訪;隨訪時有24名(92.31%)仍為POI狀態(tài),有2名(7.69%)為DOR狀態(tài)。3在AMH、基礎(chǔ)E2上,POI組均顯著低于非POI組;POI組在基礎(chǔ)FSH及其對應(yīng)的LH、FSH差值(隨訪時基礎(chǔ)FSH-既往最高基礎(chǔ)FSH)、在基礎(chǔ)AFC、卵巢可顯示徑線、子宮平均徑線、卵巢欠清比例上,POI組均顯著高于非POI組。4非POI組隨訪時基礎(chǔ)FSH小于既往基礎(chǔ)FSH最高時,差異有統(tǒng)計學意義,而在其他卵巢功能相關(guān)臨床指標上,其隨訪時與既往的差異無統(tǒng)計學差異;而POI組的既往和隨訪時卵巢功能相關(guān)臨床指標無顯著差異。5共有106名患者填寫了改良的Kupperman評分表。非POI組(n=61)有27例(44.3%)有圍絕經(jīng)期癥狀;POI組(n=45)有29例(64.4%)有圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。兩組患者的癥狀平均數(shù)±標準差分別為6.11 ±3.77分、8.78±5.92分,差異有統(tǒng)計學意義。6共有98名患者自愿填寫了焦慮、抑郁自評量表。非POI組(n=58)和POI組(n=40)分別有2例(3.4%)、9例(22.5%)的患者表現(xiàn)出焦慮癥狀,差異有統(tǒng)計學意義;兩組患者分別有58例(31.0%)、21例(52.5%)的患者表現(xiàn)出抑郁癥狀,差異有統(tǒng)計學意義。7骨密度:共有16名POI患者進行了骨密度的檢查,其中9名(56.25%)患者骨密度正常,5名(31.25%)患者低骨量,2名(12.50%)患者骨質(zhì)疏松。8血脂:非POI組共有17名女性進行了血脂檢查,其中有13人(76.5%)出現(xiàn)脂代謝異常,而POI組共有18名女性進行了血脂檢查,其中8人(44.4%)出現(xiàn)了血脂異常,差異無統(tǒng)計學意義。9其他健康狀況:POI患者中,有2名(7.69%)患者既往于我中心行IVF/ICSI-ET治療未孕,后來出現(xiàn)自然妊娠并各自成功分娩1名健康活產(chǎn)嬰兒;有1名患者右卵巢先天性缺如、單角子宮,行泌尿系超聲發(fā)現(xiàn)右腎缺如;有1名患者頻繁出現(xiàn)骨折、泌尿系感染,對癥治療后好轉(zhuǎn);有1名患者隨訪過程中,診斷乳腺癌;有1名患者隨訪時訴出現(xiàn)四肢末端感覺異常,表現(xiàn)為手指、腳趾麻木感,囑患者相關(guān)科室就診,患者訴未查明病因。結(jié)論1 POI是一個漸進和波動的發(fā)展過程:部分DOR患者的卵巢儲備功能會逐漸下降,隨訪時發(fā)展為POI,占比16.67%,歷時4月至4年不等;部分POI患者隨訪時出現(xiàn)卵巢儲備功能好轉(zhuǎn),占比7.69%。2 FSH的波動范圍大,目前關(guān)于POI診斷的生化指標只有FSH,不利于POI的早期診療。因此,聯(lián)合AFC或者AMH等指標的更為確切、恰當?shù)腜OI診斷標準有待研究。3 POI嚴重影響了女性的生殖健康、軀體健康和精神心理健康,且在卵巢功能下降階段,就已經(jīng)開始危害女性健康。堅持HRT治療可緩解POI患者雌激素缺乏相關(guān)癥狀,維持全身多個系統(tǒng)健康。第三部分DOR女性發(fā)展為POI的危險因素分析目的對隨訪時仍僅是DOR、POR的患者與隨訪時為POI的患者臨床資料進行分析,初步探討DOR、POR的患者發(fā)展為POI的病因與危險因素。方法研究對象同論文第二部分。閱讀文獻,制定《女性生殖健康調(diào)查問卷》(見附錄4),同時收集患者的既往就診和隨訪資料,調(diào)查內(nèi)容主要包括:一般情況、月經(jīng)與孕產(chǎn)史、生活方式和行為習慣、既往史、家族史和染色體核型、圍絕經(jīng)期癥狀與心理癥狀。應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料用平均數(shù)士標準差表示,單因素分析時,比較POI組與非POI組兩組的資料差異,行卡方檢驗、Fisher確切檢驗、t檢驗等進行分析,篩選出P0.1的因素作為自變量,將是否發(fā)展為POI作為因變量,行多因素非條件Logistic回歸分析。P0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1單因素分析中,非POI組與POI組有統(tǒng)計學差異的因素如下:在初潮年齡≤12歲比例、月經(jīng)周期異常比例(85%VS 28.9%)、月經(jīng)量少的比例(44.4%VS 13.4%)上,POI組均大于非POI組;在妊娠次數(shù)上,非POI組的患者妊娠0次、1次、≥2次的比例分別是27.8%、38.9%、33.3%,而POI組則分別為53.2%、12.8%、34.0%;在分娩史上,非POI組無分娩史的占比44.4%,POI組無分娩史的占比66.0%。在蔬菜攝入頻率上,非POI組每周3次、每周3-6次、每周≥7次的比例分別為 2.2%、13.3%、84.4%,而 POI 組分別為 17.8%、35.3%、52.9%;在水果攝入頻率上,非POI組每周3次、每周3-6次、每周≥7次的比例分別為17.8%、35.6%、46.7%,而 POI 組分別為 38.2%、41.2%、20.6%;在經(jīng)常刻意節(jié)食(23.5%VS 4.4%)、被動吸煙(55.0%VS 30.4%)、工作中其他有毒有害物質(zhì)接觸史(23.5%VS 4.4%)、工作經(jīng)常倒班(32.4%VS 13.3%)、每晚睡眠時間小于7小時(55.9%VS 20.0%)上,POI組的比例均大于非POI組。在輸卵管炎病史(28.2%VS 37.8%)上,POI組的比例小于非POI組;在焦慮癥狀(22.5%VS3.4%)、抑郁(52.5%VS 31.0%)癥狀、女性親屬在40歲前閉經(jīng)比例(12.5%VS 0)上,POI組比例均高于非POI組。2多因素非條件Logistic回歸分析:將是否發(fā)展為POI作為因變量,將初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)量、服用避孕藥、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、蔬菜攝入頻率、水果攝入頻率、豆制品攝入頻率、刻意節(jié)食、被動吸煙、其他有毒有害物質(zhì)接觸史、每晚睡眠時間、經(jīng)常倒班工作、輸卵管炎癥、結(jié)締組織病、自身免疫病或紊亂、家族中有女性親屬40歲前閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期癥狀、焦慮癥狀、抑郁癥狀共21項作為自變量,行多因素非條件Logistic回歸分析,最終進入回歸方程的指標為月經(jīng)周期異常、妊娠次數(shù)(1次)、刻意節(jié)食、自身免疫異�；蚣膊∈�,回歸系數(shù)分別為 2.18、-4.28、1.71、3.61,OR 值分別為 8.86、0.014、5.54、36.99。結(jié)論1既往月經(jīng)周期是否異常、妊娠次數(shù)、是否經(jīng)�？桃夤�(jié)食、有無自身免疫性異�；蚣膊∈肥怯绊慏OR患者是否會發(fā)展為POI的關(guān)鍵因素;2既往月經(jīng)周期異常是DOR患者發(fā)展為POI的危險因素(OR=8.86,P=0.006);3妊娠次數(shù)為1次是DOR患者發(fā)展為POI的保護因素(OR=0.014,P=0.007),但妊娠次數(shù)為2次以上與發(fā)展為POI無關(guān);4經(jīng)常刻意節(jié)食是DOR患者發(fā)展為POI的危險因素(OR=5.54,P=0.041);5有自身免疫性異�；蚣膊∈肥荄OR患者發(fā)展為POI的危險因素(OR=36.99,P=0.018)。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R714.8

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳子江;田秦杰;喬杰;劉嘉茵;楊冬梓;黃荷鳳;梁曉燕;秦瑩瑩;伍瓊芳;楊曉葵;肖紅梅;陳士嶺;姚元慶;徐叢劍;曹云霞;張以文;莊廣倫;陳貴安;林金芳;李尚為;朱桂金;章曉梅;華克勤;阮祥燕;吳潔;郁琦;孫峗;;早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識[J];中華婦產(chǎn)科雜志;2017年09期

2 周燦權(quán);古芳;;重視卵巢儲備功能減退與卵巢早衰對女性健康的影響[J];中國實用婦科與產(chǎn)科雜志;2015年08期

3 李婧;呂娟;王宇娟;王贊宏;;腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫剝除術(shù)不同止血方法對卵巢儲備功能影響的系統(tǒng)評價[J];中國循證醫(yī)學雜志;2015年07期

4 喬杰;馬彩虹;劉嘉茵;馬翔;李尚為;楊業(yè)洲;張波;臘曉琳;王曉紅;朱依敏;陳子江;周從容;徐艷文;張松英;孫峗;章漢旺;艾繼輝;孫瑩璞;胡琳莉;李蓉;盛燕;林戈;武學清;劉平;;輔助生殖促排卵藥物治療專家共識[J];生殖與避孕;2015年04期

5 武學清;孔蕊;田莉;龔斐;胡琳莉;孫瑩璞;陳新娜;朱依敏;胡燕軍;孫偉;喬杰;;卵巢低反應(yīng)專家共識[J];生殖與避孕;2015年02期

6 劉梅林;胡大一;韓雅玲;葉平;霍勇;馬長生;丁文惠;陳韻岱;張抒揚;錢菊英;王薇;李向平;;絕經(jīng)后女性血脂異常管理的中國專家共識[J];中華心血管病雜志;2014年04期

7 孫楊芳;周堅紅;;不同絕經(jīng)階段女性硫酸脫氫表雄酮、血清睪酮/雌二醇水平與代謝綜合征的相關(guān)性[J];中國實用婦科與產(chǎn)科雜志;2013年10期

8 ;絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療的規(guī)范診療流程[J];中華婦產(chǎn)科雜志;2013年02期

9 李劍虹;王麗敏;米生權(quán);張梅;李鎰沖;姜勇;徐瑜;戴蒙;王臨虹;;2010年我國成年人血脂異常知曉率和治療率及控制率調(diào)查[J];中華預(yù)防醫(yī)學雜志;2012年08期

10 閆婭妮;陳妍華;李麗瑋;龐淑蘭;;卵巢早衰30例臨床分析[J];中國婦幼保健;2010年24期

相關(guān)博士學位論文 前1條

1 趙志藝;卵巢早衰的遺傳學病因分析和PTEN抑制劑對卵巢的作用及其安全性研究[D];山東大學;2013年

相關(guān)碩士學位論文 前5條

1 胡彩;63例早發(fā)性卵巢功能不全患者病因及臨床特點分析[D];山西醫(yī)科大學;2017年

2 許麗娟;GnRH拮抗劑方案中兩次應(yīng)用GnRH激動劑誘導(dǎo)卵子成熟的臨床結(jié)局分析[D];南方醫(yī)科大學;2015年

3 張莉;卵巢早衰發(fā)病因素探討[D];南京中醫(yī)藥大學;2014年

4 耿玲;體外受精—胚胎移植中卵巢低反應(yīng)患者的臨床及實驗室策略研究[D];南方醫(yī)科大學;2014年

5 閆婭妮;卵巢早衰危險因素的病例對照研究[D];華北煤炭醫(yī)學院;2010年

，

本文編號：2622642