發(fā)布時(shí)間：2020-04-07 17:41

【摘要】：目的:宮頸癌是常見(jiàn)婦科惡性腫瘤,除手術(shù)外,放療是其重要治療措施。臨床上,絕大多數(shù)宮頸癌患者確診時(shí)已是局部進(jìn)展期,放療聯(lián)合化療是其重要治療模式。順鉑(Cisplatin,DDP)是其最常應(yīng)用的同步放化療藥物。阿帕替尼(apatinib,APA)是一種新的抗血管生成藥物,對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)具有高度選擇性,與放療聯(lián)合治療腫瘤研究較少。缺乏在宮頸癌中應(yīng)用研究報(bào)道。本研究主要目的是探討阿帕替尼聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療的抗腫瘤作用。方法:建立人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)荷瘤小鼠模型,將60只荷瘤裸鼠隨機(jī)分為5組,每組12只:(1)對(duì)照組(Control):0.9%NS0.1ml/d ip d1-7;(2)放療組(RT):RT 8Gy d1;(3)順鉑+放療組(DDP+RT):DDP d1+RT 8Gy d1;(4)阿帕替尼+放療組(APA+RT):APA 200mg/kg/d ip d1-7+RT 8Gy d7;(5)阿帕替尼+順鉑+放療組(APA+DDP+RT):APA 200mg/kg/d ip d1-7+DDP 5mg/kg/d ig d7+RT8Gy d7。治療結(jié)束后第2天,各組均隨機(jī)取5只裸鼠行小動(dòng)物~(18)F-FDG PET-CT檢查,獲取各組PET-CT圖像及相應(yīng)SUV值。隨后處死已行~(18)F-FDG PET-CT檢查的各組裸鼠,剝離瘤塊,取各組腫瘤組織行石蠟包埋切片,免疫組化法檢測(cè)VEGFR-2、CD31、γ-H2AX、Ki-67表達(dá)情況,Tunel法檢測(cè)細(xì)胞凋亡。剩下的各組未處死裸鼠進(jìn)入生存期及瘤體積變化觀察,繪制腫瘤生長(zhǎng)曲線及生存曲線。結(jié)果:實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,通過(guò)25天瘤體積觀察,APA+DDP+RT組(910.46±105.47)裸鼠腫瘤終體積明顯低于APA+RT組(1156.38±110.75)及DDP+RT組(1234.51±140.64),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+DDP+RT組(66.99%)的腫瘤抑制率較APA+RT組(57.00%)高10%,較DDP+RT組(52.58%)高14.41%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+DDP+RT組(66.99%)的腫瘤抑制率是RT組(34.83%)的近2倍(P0.05)。APA+DDP+RT組(86天)中位生存期較DDP+RT組(72天)延長(zhǎng)14天,較APA+RT組(83天)延長(zhǎng)3天,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+RT組(83天)、APA+DDP+RT組(86天)與Control組(42天)、RT組(61天)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。免疫組化(CD31)結(jié)果顯示,DDP+RT組(3.57±0.65)陽(yáng)性血管數(shù)是APA+DDP+RT組(1.04±0.32)的3倍多,APA+RT組(2.16±0.42)陽(yáng)性血管數(shù)是APA+DDP+RT組(1.04±0.32)的2倍多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。RT組(5.37±0.86)陽(yáng)性血管數(shù)是APA+RT組(2.16±0.42)的2倍多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Control組微血管密度(MVD)最高,陽(yáng)性血管數(shù)高達(dá)7.64±0.95,與其余各組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。行VEGFR-2免疫組化檢測(cè)提示,APA聯(lián)合放療后,APA+RT組(13.73±1.92)VEGFR-2陽(yáng)性細(xì)胞率下降明顯,明顯低于RT組(78.23±5.90)及DDP+RT組(65.38±4.45),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。加用DDP后,APA+DDP+RT組(7.39±1.06)VEGFR-2陽(yáng)性表達(dá)率下降更明顯(P0.05)。行γ-H2AX免疫組化檢測(cè)結(jié)果提示,DDP+RT組(41.82±4.29)γ-H2AX陽(yáng)性細(xì)胞率是RT組(21.45±3.06)的近2倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。再與APA聯(lián)用后,APA+DDP+RT組(51.15±5.40)γ-H2AX陽(yáng)性細(xì)胞率比DDP+RT組(41.82±4.29)高9.33,比APA+RT組(35.70±4.67)高15.45,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+RT組(35.70±4.67)γ-H2AX陽(yáng)性細(xì)胞率與DDP+RT組(41.82±4.29)相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Control組(5.46±1.01)最低,明顯低于其余各組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。行Ki-67免疫組化結(jié)果提示,APA聯(lián)合放療后,APA+RT組(14.40±2.72)Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率較RT組(66.78±5.01)降低近5倍,較DDP+RT組(42.64±3.23)降低近3倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),加用DDP后,APA+DDP+RT組(7.20±0.93)Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率成倍下降,是APA+RT組(14.40±2.72)的1/2倍,是DDP+RT組(42.64±3.23)的1/6倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Tunel法檢測(cè)細(xì)胞凋亡提示,APA或DDP均能明顯促進(jìn)放療后細(xì)胞凋亡,DDP+RT組(21.66±2.95)與APA+RT組(27.30±3.62)的凋亡細(xì)胞個(gè)數(shù)是RT組(10.52±2.19)的近2倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+DDP+RT組(36.35±3.95)凋亡細(xì)胞個(gè)數(shù)最高,比DDP+RT組(21.66±2.95)高14.69,比APA+RT組(27.30±3.62)高9.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Control組(5.33±1.53)凋亡細(xì)胞個(gè)數(shù)最低,明顯低于其余各組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。行小動(dòng)物~(18)F-FDG PET-CT提示,APA+RT組(1.52±0.0.08)及DDP+RT組(1.91±0.19)SUV值較RT組(2.61±0.23)低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。APA+DDP+RT組(0.82±0.06)SUV值較APA+RT組(1.52±0.08)與DDP+RT組(1.91±0.19)成倍下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Control組(3.21±0.34)SUV值最高,與其余各組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.阿帕替尼聯(lián)合順鉑能明顯增強(qiáng)放射線對(duì)宮頸癌作用,其作用機(jī)制可能與抗腫瘤血管生成、DNA雙鏈斷裂、抑制增殖、促進(jìn)凋亡相關(guān);2.阿帕替尼聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療能明顯抑制宮頸癌移植瘤模型的生長(zhǎng),延長(zhǎng)裸鼠生存期。
【圖文】：

藥物體內(nèi)器官毒性評(píng)價(jià)

圖 6 腫瘤生長(zhǎng)曲線及生存曲線圖A：各組裸鼠移植瘤生長(zhǎng)曲線圖；B：從開(kāi)始治療到裸鼠死亡的生存曲線圖*P＜0.05 與其余各組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；#P ＜0.05 與其余各組比較，，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：2618191