【摘要】：研究背景和目的子癇前期(Pre-eclampsia,PE)是重要的產(chǎn)科并發(fā)癥,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦、圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一,該病的平均發(fā)病率約為3%-5%;而且在部分發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)PE的發(fā)病率更高,在我國(guó)的發(fā)病率約為9.4%～10.4%,據(jù)報(bào)道約42%與妊娠相關(guān)的死亡均由PE造成。長(zhǎng)期以來(lái),其病因和發(fā)病機(jī)理不明,除終止妊娠外尚無(wú)有效治療方法。研究證明,PE是一種復(fù)雜的多基因疾病,不遵循普通的孟德爾遺傳規(guī)律,可能受到多個(gè)易感基因的影響,而產(chǎn)生復(fù)雜的高階交互作用。近年來(lái),以遺傳標(biāo)記-單核苷酸多態(tài)(SNP)為基礎(chǔ)的基因交互作用研究,在高血壓、腫瘤、糖尿病等復(fù)雜疾病研究領(lǐng)域取得了重要成果。然而以我國(guó)漢族人群為研究對(duì)象的PE易感基因易感SNP交互作用研究尚未見報(bào)道。本研究首次系統(tǒng)的分析了涉及免疫適應(yīng)不良及炎癥、代謝及氧化應(yīng)激、血栓性疾病、血管相關(guān)性蛋白及內(nèi)皮細(xì)胞功能等五方面與PE相關(guān)的19個(gè)基因的27個(gè)SNP位點(diǎn),探討了這些PE易感基因易感位點(diǎn)在中國(guó)人群中的頻率分布特點(diǎn),更為重要的是本研究首次應(yīng)用多因素降維法(multifactor dimensionality reduction,MDR)在中國(guó)人群中分析PE易感基因的交互作用。以期發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群中的易感基因易感位點(diǎn)的交互作用,并根據(jù)最優(yōu)交互模型,制定出有效的疾病預(yù)防、控制、干預(yù)措施,降低產(chǎn)婦的PE發(fā)病率,為婦幼保健工作保駕護(hù)航。研究對(duì)象與方法以廣東深圳地區(qū)漢族婦女為研究對(duì)象,采用病例-對(duì)照的研究方案,選取從2014年7月到2015年5月期間在南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院剖宮產(chǎn)分娩的PE患者和正常妊娠婦女共442例,PE組156例;對(duì)照組286例,為正常妊娠婦女,因產(chǎn)道或胎位異常、社會(huì)因素等行剖宮產(chǎn)術(shù)者。提取研究對(duì)象的外周血DNA,采用 SnapShot 技術(shù)檢測(cè)候選基因 SNP 位點(diǎn):ACErs4646994、AGTrs699 rs4762、APOErs429358 rs7412、ATIRrs5186、CTLA4rs231775、F2rs1799963、FVrs6020rs6025、IL-10rs1800896、LPLrs1800590rs268、MTHFRrs1801133、NOS3 27bp-VNTR in intron 4 rs2070744rsl 799983、SERPINE1 rs 1799889、TLR4 rs4986790rs4986791、TNF-alpha rs 1800629 rs 1799724、VEGF rs3025039、EPHX1 rs1051740、GSTP1rs1695、ERAP2rs2549782、IGF1rs5742620 的基因型。對(duì)正常對(duì)照組人群的SNP進(jìn)行哈溫平衡檢驗(yàn),不符合哈溫平衡的位點(diǎn)不進(jìn)入后續(xù)的分析。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較對(duì)照組和病例組之間各SNP等位基因頻率及基因型頻率的分布差異,采用MDR進(jìn)行多位點(diǎn)交互作用分析,判斷在PE發(fā)病機(jī)制中可能的基因間交互作用;并采用Logistic回歸分析探討易感SNP對(duì)預(yù)測(cè)PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有無(wú)意義。結(jié)果PE組和對(duì)照組的最高收縮壓、最高舒張壓以及尿蛋白經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),與PE診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。哈溫平衡檢驗(yàn)結(jié)果表明正常對(duì)照組的27個(gè)位點(diǎn)中,10個(gè)SNP位點(diǎn)等位基因頻率不符合哈溫平衡,這些SNP位點(diǎn)將不進(jìn)入后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)17個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行卡方檢驗(yàn),并計(jì)算比值比(OR)值和95%可信區(qū)間,結(jié)果顯示TNF-alpha基因rs1800629位點(diǎn)在PE病例組與對(duì)照組間的基因型和等位基因頻率分布有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.729,P=0.053)。GG基因型攜帶者增加PE患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.65);TNF-alpha基因rs1 799724位點(diǎn)在PE病例組與對(duì)照組間的基因型和等位基因頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.39,P=0.0065)。CC基因型攜帶者降低了 PE患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.57),CC基因型為保護(hù)因素;IL-10基因rs1800896位點(diǎn)在PE病例組與對(duì)照組間的基因型和等位基因頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=6.29,P=0.012),AA基因型攜帶者降低了 PE患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.53);NOS3基因rs2070744位點(diǎn)在PE病例組與對(duì)照組間的基因型和等位基因頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.26,P=0.007),TT基因型攜帶者降低了 PE患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.13);AGT基因rs4762位點(diǎn)在PE病例組與對(duì)照組間的基因型和等位基因頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=4.693,P=0.03),CC基因型攜帶者增加PE患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.76);另外12個(gè)SNP位點(diǎn)等位基因頻率及基因型頻率在病例組和對(duì)照組之間的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MDR交互作用分析結(jié)果顯示,最佳模型包含了EPAP2(rs2549782)、GSTP1(rs1695)、AGT(rs4762)、IL-10(rs1800896)、APOE(rs7412)和 TNF-alpha(rs1800629、rs1799724)。其中訓(xùn)練樣本準(zhǔn)確率為0.7294;驗(yàn)證樣本準(zhǔn)確率為0.5853;交叉驗(yàn)證一致性為10/10;P=0.001。七因子組合提供了最高驗(yàn)證樣本準(zhǔn)確度與最大交叉驗(yàn)證一致性,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他各因子組合的模型均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示,rs1 800896,rs1799724,rs2070744,rs4762 及 rs7412 這5 個(gè)位點(diǎn)在子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1)中國(guó)人群PE風(fēng)險(xiǎn)遺傳因素具有人種特異性2)rs1799724、rs1800896、rs2070744、rs4762 在本群體中與 PE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);rs1800629與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有臨界相關(guān)性3)EPAP2、GSTP1、AGT、IL-10、APOE 和 TNF-alpha 基因存在交互作用,可能對(duì)PE的發(fā)病起重要作用。4)rs1800896,rs1799724,rs2070744,rs4762 及 rs7412 這 5 個(gè)位點(diǎn)對(duì)建立 PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有一定價(jià)值。PE是一類復(fù)雜的多因素疾病,有較強(qiáng)的遺傳背景,采用針對(duì)復(fù)雜疾病的多基因多位點(diǎn)交互作用的遺傳易感性研究,將有助于闡明PE發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)。
【圖文】：

第二章研究方案、對(duì)象與方法逡逑２．１研究方案逡逑本研究采用病例－對(duì)照研究設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)方案如圖２－１逡逑ＰＥ患者與正常逡逑對(duì)照逡逑Ｉ邋邐逡逑邐令逡逑收集資料邐收＾液邐遺傳資源庫(kù)逡逑ｉ邐１邐－邐邐邐邐邋１逡逑ＰＥ？者臨邐１邋ＤＮＡ逡逑床—邐邐ＩＴ：邐逡逑邐１邐邐邐１邐邋｜基因多態(tài)位點(diǎn)檢測(cè)逡逑，ｒ￣邐Ｚ３＿＿逡逑墓因多態(tài)與基因ｇ態(tài)

與ＰＥ發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有臨界扣關(guān)。逡逑３．３單位點(diǎn)與ＰＥ關(guān)聯(lián)分析結(jié)果逡逑３．３．１邋ＴＮＦ－ａｌｐｈａ邋基因邋ｒｓｌ８００６２９邋結(jié)果逡逑ＴＮＦ－ａｌｐｈａ基因ｒｓｌ８００６２９位點(diǎn)基閃分型結(jié)果見圖３－１。ＰＥＡ／Ｇ、Ｇ／Ｇ的基因型（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）頻率分別為０．６４％、１０．２６％組中則分別為１．４％、１６．４３％和８２．１７％，邋ＰＥ病例組與對(duì)照組間的頻率分Ｉ有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ｘ２＝３．７２９，邋Ｐ＝０．０５３）。ＰＥ病例組因頻率（ａｌｌｅｌｉｃ邋ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）分別為５．７７％和９４．２３％，對(duì)照組中９０．３８％，等位基閃Ｇ在ＰＥ病例組與對(duì)照組間的頻率分布有臨ｖｓ．邋Ａ：邋ｘ２＝３．９４，邋Ｐ＝０．０４７，邋ＯＲ＝ｌ邋．７２，邋９５％邋ＣＩ（邋１．００－３．０２邋），我們進(jìn)一基因ｒｓｌ８００６２９位點(diǎn)Ｇ等位基因在顯性遺傳模型下與ＰＥ遺聯(lián)，分析結(jié)果表明顯性遺傳模型存在臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（Ｇ／Ｘ２＝７．０６５，尸＝０＿０５３，邋ＯＲ＝ｌ＿６５，，９５％ＣＩ邋１．３２—１．９７）（詳見表邋３－４｜ｒｓ１８００６２？￣ｌ邐｜ｒｓ１８００６２９邋ｉ邋丨ｔｇ，１．叫的２９邋［逡逑
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R714.244

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本文編號(hào)：2519937