【摘要】：目的： 流行病學(xué)調(diào)查和實驗室研究均已發(fā)現(xiàn)胎兒期和嬰幼兒時期的營養(yǎng)不良會導(dǎo)致成年期肺血管重塑和肺動脈高壓的發(fā)病風(fēng)險增加。這兩個時期的營養(yǎng)狀況會分別影響成年期疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究旨在通過建立宮內(nèi)營養(yǎng)受限和宮內(nèi)及哺乳期均營養(yǎng)限制的雄性SD大鼠模型,探討宮內(nèi)生長遲緩(intrauterine growth retardation, IUGR)子代在哺乳期繼續(xù)限制飲食能否降低其在成年期發(fā)生肺血管重塑和肺動脈高壓的風(fēng)險,并以此進一步研究肺動脈相關(guān)基因的表達改變及其潛在的表觀調(diào)控機制。 方法： 1.模型建立：雌雄SD大鼠交配,懷孕當(dāng)天將雌鼠隨機分成限食組和正常進食組。限食組母鼠整個孕期和哺乳期內(nèi)的每日進食量為正常組的50%。正常進食組母鼠所生子鼠由其本身繼續(xù)喂養(yǎng)為對照組；孕期限食組母鼠所生子鼠部分由正常進食組母鼠喂養(yǎng)為IUGR組,部分繼續(xù)由限食組母鼠喂養(yǎng)為生前生后生長遲緩(intrauterine and postnatal growth retardation, IPGR)組。僅保留雄性SD大鼠做后續(xù)研究。 2.14周成年雄性SD大鼠,插管測量右心室平均壓和肺動脈平均壓。取離體心臟,分別稱量右心室、左心室加室間隔的重量,計算右心肥厚指數(shù)。取左肺作病理切片,免疫組織化學(xué)染色觀察肺血管肌化程度。 3.熒光定量PCR檢測肺組織中eNOS基因的表達水平。 4.染色質(zhì)免疫共沉淀分析基因啟動子區(qū)域的組蛋白結(jié)合情況。 結(jié)果： 1.體重監(jiān)測： 1)SD雄性大鼠的出生體重：母親限食(mother food restricted, MFR)組明顯輕于對照組。 2)SD雄性大鼠在生后21天和14周體重：對照組、IUGR組和IPGR組三組體重分布具有明顯差異,各時間點兩兩比較也均有明顯差異,呈對照組IUGR組IPGR組。 2.14周SD雄性大鼠肺動脈平均壓：IUGR組相比對照組有所升高；IPGR組相比IUGR組出現(xiàn)一定程度的降低。 3. IUGR組肺小動脈中膜厚度相比對照組增厚；IPGR組相比IUGR組肺小動脈中膜厚度有所減小。 4.14周IUGR組大鼠肺組織中eNOS表達量轉(zhuǎn)錄水平上相比對照組升高,IPGR組相比IUGR組出現(xiàn)一定程度的下降。 5. eNOS基因啟動子區(qū)域組蛋白修飾情況：IUGR組和IPGR組的eNOS啟動子區(qū)域所結(jié)合組蛋白H3K9met3量相比對照組升高。 結(jié)論： IUGR雄性SD大鼠在成年期肺動脈壓力升高,肺血管平滑肌增厚。而IUGR經(jīng)過哺乳期飲食限制后,成年期發(fā)生肺血管功能失調(diào)的風(fēng)險有所下降。IUGR子代的肺組織中eNOS基因表達量的改變可能在此肺血管重塑過程中起到一定作用,其表觀調(diào)控機制目前仍需進一步的探索。
[Abstract]:Objective: epidemiological and laboratory studies have found that malnutrition in fetal and infant stages can lead to increased risk of pulmonary vascular remodeling and pulmonary hypertension in adulthood. The nutritional status of these two periods will affect the occurrence and development of adult diseases. The purpose of this study was to establish a male SD rat model with intrauterine nutrition restriction and both intrauterine and lactating nutrition restriction, and to explore the (intrauterine growth retardation, of intrauterine growth retardation. IUGR) whether diet restriction during lactation can reduce the risk of pulmonary vascular remodeling and pulmonary hypertension in adulthood, and further study the changes of pulmonary artery related gene expression and its potential apparent regulatory mechanism. Method: 1. The model was established: male and female SD rats mated and were randomly divided into food restriction group and normal eating group on the day of pregnancy. The daily intake of female rats in the restricted diet group was 50% of that in the normal group during the whole pregnancy and lactation period. The offspring of the female rats in the normal eating group were fed continuously from themselves to the control group. The offspring of the pregnant group were partly fed by the normal eating group to the IUGR group, and some of the female mice were fed to the postmortem growth retardation (intrauterine and postnatal growth retardation, IPGR) group by the feeding restriction group. Only male SD rats were retained for follow-up study. 2.14 weeks adult male SD rats were intubated to measure the mean pressure of right ventricle and pulmonary artery. The right ventricular hypertrophy index was calculated by weighing the weight of right ventricle and left ventricle plus interventricular septum. The left lung was taken for pathological section and the degree of pulmonary vascular muscle was observed by immunohistochemical staining. 3. The expression of eNOS gene in lung tissue was detected by fluorescence quantitative PCR. 4. The histone binding in the promoter region of the gene was analyzed by chromatin immunoprecipitation. Result: 1. Weight monitoring: 1) birth weight of SD male rats: the birth weight of (mother food restricted, MFR) group was significantly lighter than that of control group. 2) body weight of male SD rats at 21 and 14 weeks after birth: there were significant differences in body weight distribution between control group, IUGR group and IPGR group, and there were also significant differences at each time point, showing control group IUGR group IPGR group. 2.14 weeks after SD, the mean pulmonary artery pressure of male SD rats was higher than that of the control group, and the mean pulmonary artery pressure of the IPGR group was lower than that of the control group to a certain extent. 3. The intima thickness of pulmonary arterioles in IUGR group was thicker than that in control group, and that in IPGR group was lower than that in IUGR group. 4. At the 14th week, the transcriptional level of eNOS expression in lung tissue of IUGR group was higher than that of control group, and that of IPGR group was lower than that of IUGR group to a certain extent. 5. Histone modification of eNOS gene promoter region: the amount of histone H _ 3K9met3 bound to eNOS promoter region in IUGR group and IPGR group was higher than that in control group. Conclusion: the pulmonary artery pressure and pulmonary vascular smooth muscle of IUGR male SD rats are increased in adult. However, after lactation diet restriction, the risk of pulmonary vascular dysfunction in adulthood decreased. The change of eNOS gene expression in lung tissue of IUGR offspring may play a role in the process of pulmonary vascular remodeling. At present, its apparent regulation mechanism still needs to be further explored.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R714.5

【共引文獻】

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本文編號：2486157