【摘要】：妊娠期高血壓疾病(Hypertensive disorders complicating pregnancy, HDCP)是妊娠期嚴(yán)重的合并癥之一,其發(fā)病率和死亡率較高,直接威脅母嬰健康和安全。 子癇前期(preeclampsia)是妊娠期高血壓疾病最具有代表性的類(lèi)型,是一種胎盤(pán)源性疾病,由于全身小血管痙攣引發(fā)缺血缺氧等病理變化并發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致胎盤(pán)損傷和壞死。 胎盤(pán)的母胎界面產(chǎn)生氧化應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答的改變,繼而出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及腎功能損傷。環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-a, TNF-a)表達(dá)水平的變化與機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)相關(guān)。硫氧還蛋白-1(thioredoxin-1, TRX-1)是氧化還原調(diào)節(jié)蛋白,在胎盤(pán)細(xì)胞滋養(yǎng)層、蛻膜和基質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá),具有清除活性氧(reactive oxygen species, ROS)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡、炎癥調(diào)控等作用；硫氧還蛋白結(jié)合蛋白-2(thioredoxin-1binding protein-2, TBP-2)是TRX-1的內(nèi)源性抑制劑,與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān),對(duì)于TBP-2是否參與子癇前期的致病過(guò)程,目前尚未見(jiàn)報(bào)道。 激活素、抑制素同屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β家族(transforming growth factor-β, TGF-p),其中激活素A (Activin-A)由2個(gè)pA亞基組成,抑制素則根據(jù)α鏈與β鏈亞型βA、βB結(jié)合的不同分為抑制素-A (Inhibin-A)和抑制素-B (Inhibin-B)。激活素與抑制素的生理作用不盡相同,兩者共同作用對(duì)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)量、浸入能力以及胚胎著床分化等方面進(jìn)行調(diào)節(jié)。子癇前期伴有激活素與抑制素水平的異常改變,但具體的分子機(jī)理尚不清楚。 PAPP-A是一種由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生的大分子糖蛋白化合物,能反映胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能,妊娠相關(guān)蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A)與子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期中,母血PAPP-A濃度在孕早期就已開(kāi)始升高,其表達(dá)水平與舒張壓的高低直接相關(guān),對(duì)孕婦血清PAPP-A的含量進(jìn)行測(cè)定可分析其罹患先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn),成為早期預(yù)測(cè)該疾病的一種理想指標(biāo)。 此外,有研究表明子癇前期常存在脂質(zhì)代謝異常,并引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞不同程度損傷,繼而導(dǎo)致血管通透性增高,并加劇膽固醇在血管壁的沉積,產(chǎn)生血管病變,隨著病情加重可出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀。 本文通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測(cè)子癇前期產(chǎn)婦血清Inhibin-A水平,并采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcrip-tion-polymerase chain reaction, RT-PCR)技術(shù)測(cè)定子癇前期患者胎盤(pán)中Inhibin-A、Activin-A和Inhibin-B亞單位基因nRNA的表達(dá)；通過(guò)熒光定量PCR檢測(cè)了胎盤(pán)組織中TRX-1、TBP-2以及炎性因子COX2、TNF-α的mRNA水平,并對(duì)其進(jìn)行深入分析；此外,檢測(cè)子癇前期患者血脂中各組分的水平,如血漿總膽固醇(cholesterol, TG)、甘油三脂(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、載脂蛋白A(apolipoprotein A, Apo-A)、Apo-B、Lp(a)、血清游離脂肪酸(free fatty acids, FFA);最后,檢測(cè)子癇前期產(chǎn)婦血清PAPP-A水平及胎盤(pán)中PAPP-A的nRNA表達(dá),并與正常孕婦相比較；在該研究基礎(chǔ)上回顧分析產(chǎn)前篩查孕婦中PAPP-A水平,分析與子癇前期發(fā)病的相關(guān)性,研究早期預(yù)測(cè)該疾病的方法。 論文主要研究結(jié)果如下： (1)在相對(duì)應(yīng)孕周子癇前期孕婦血清Inhibin-A水平均較正常孕婦明顯升高,顯示母血清中的Inhibin-A水平升高與子癇前期的發(fā)病相關(guān)。此外,子癇前期組產(chǎn)婦胎盤(pán)中Inhibin-A的基因表達(dá)明顯增高,約為對(duì)照組的3倍；但I(xiàn)nhibin-B的基因表達(dá)與正常對(duì)照組無(wú)顯著差異。該結(jié)果表明子癇前期患者由于疾病的病理改變,胎盤(pán)功能發(fā)生損傷,推測(cè)nhibin/Activin亞單位基因的表達(dá)變化可能與子癇前期患者胎盤(pán)在刺激的作用下反應(yīng)性增高有關(guān)。 (2)應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)了胎盤(pán)中TRX-1和TBP-2表達(dá),子癇前期組TRX-1mRNA表達(dá)水平低于正常組,子癇前期組TBP-2在胎盤(pán)中的mRNA表達(dá)水平,與對(duì)照組相比也較顯著升高。為進(jìn)一步確定子癇前期是否存在炎癥的發(fā)生,同時(shí)檢測(cè)了TNF-a和COX-2在子癇前期患者胎盤(pán)中的表達(dá)情況。數(shù)據(jù)顯示,子癇前期組胎盤(pán)中TNF-a和COX-2的mRNA表達(dá)水平顯著高于正常產(chǎn)婦組。 (3)輕度和重度子癇前期患者血清中甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白Lp(a)、載脂蛋白ApoB、游離脂肪酸(FAA)水平增高。輕度和重度子癇前期組中的ApoA1以及HDL水平明顯低于對(duì)照組,且水平則隨著病情加重逐漸降低。因此,脂代謝異常與子癇前期密切相關(guān)。 (4)正常孕婦血清PAPP-A的水平與孕周呈正相關(guān),隨著孕周的加大,PAPP-A的水平也逐漸增加,找到了正常孕婦不同孕周血清PAPP-A水平的中位數(shù)；通過(guò)檢測(cè)正常對(duì)照組和病例組的PAPP-A水平,發(fā)現(xiàn)子癇前期患者孕早中期的血清PAPP-A值明顯高于對(duì)照組；子癇前期患者胎盤(pán)中PAPP-A基因mRNA水平明顯升高；并用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析PAPP-A在孕早期對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值,采用ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果為：ROC曲線(xiàn)下面積為0.837(P0.0100);當(dāng)PAPP-A MOM值截?cái)嘀禐?.84MOM時(shí),靈敏度為73.8%,假陽(yáng)性率為17.3%；截?cái)嘀禐?.0MOM時(shí),靈敏度為70.1%,假陽(yáng)性率為14.4%；截?cái)嘀禐?.28MOM時(shí),靈敏度為57.8%,假陽(yáng)性率為10.4%。 綜上所述,子癇前期患者血清Inhibin-A水平顯著高于同孕周正常孕婦；子癇前期孕婦胎盤(pán)中的Inhibin-A及Activin-A mRNA表達(dá)水平較正常孕婦增高。Inhibin-A、 Activin-A表達(dá)異常與子癇前期發(fā)病相關(guān)；TRX-1表達(dá)下降和TBP-2表達(dá)增加可能參與子癇前期中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；TRX-1和TBP-2可能會(huì)成為子癇前期治療的靶點(diǎn)。子癇前期患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝發(fā)生明顯異常,血脂代謝異常與該病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)；子癇前期患者孕早中期的血清PAPP-A的MoM值較正常孕婦明顯升高,PAPP-A水平可作為孕早中期該疾病篩查的指標(biāo)。
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【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R714.244

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2447103