【摘要】：第一部分巨細(xì)胞病毒宮內(nèi)感染與胎兒嚴(yán)重畸形的相關(guān)性研究背景：人巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是引起宮內(nèi)感染最常見的病原體之一,可導(dǎo)致先天畸形、宮內(nèi)生長受限和死胎等,感染發(fā)生風(fēng)險及其后果與母體感染狀態(tài)密切相關(guān)。發(fā)達(dá)國家育齡婦女CMV IgG陽性率為36.9-68.3%,半數(shù)左右孕婦對CMV易感,妊娠期易發(fā)生CMV原發(fā)感染,故引起宮內(nèi)感染的風(fēng)險增高,成為胎兒/新生兒畸形的重要原因。研究表明,先天異常胎兒的CMV宮內(nèi)感染率可高達(dá)9.9-15.4%。而我們前期的研究表明,江蘇省育齡婦女CMV IgG陽性率高達(dá)98.7%,提示CMV潛在感染率高,妊娠期發(fā)生原發(fā)感染的風(fēng)險降低。但是,目前缺乏大樣本CMV感染與子代先天畸形關(guān)系的研究,故CMV致畸的重要性不明。目的：本研究旨在調(diào)查嚴(yán)重畸形胎兒的宮內(nèi)CMV感染狀況及其母親CMV感染狀態(tài),探討我國CMV感染對胎兒發(fā)生明顯器官畸形的重要性。方法：納入南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2007年12月-2014年12月經(jīng)產(chǎn)前B超和／或磁共振成像發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重畸形而引產(chǎn)的單胎共436例,對所有胎兒進(jìn)行病理檢查,并檢測胎兒腎、肺、肝、皮膚、心臟和胎盤等組織以及臍血和羊水中CMV感染的證據(jù)：由于CMV最易在腎小管定植、復(fù)制和繁殖,故通過熒光定量PCR檢測胎兒腎組織CMV DNA,陽性者再檢測其他組織和羊水；ELISA法檢測臍血CMV IgM; CMV DNA陽性和／或IgM陽性診斷宮內(nèi)感染。ELISA法檢測孕婦外周血CMV IgG和IgM,對CMV IgG陽性者進(jìn)一步檢測CMV IgG親合力指數(shù)(avidity index, AI),以明確孕婦的CMV感染狀態(tài)。結(jié)果：436例孕婦平均年齡為28.4±4.6歲,胎兒平均胎齡為26.8±5.2周,男性237例(54.4%),女性199例(45.6%)。7例胎兒腎組織CMV DNA陽性,全部有其他組織或羊水CMV DNA陽性：有臍血的238例胎兒中,1例CMV IgM陽性,其腎、肺、胎盤和臍血白細(xì)胞CMV DNA均陽性。故本組畸形胎兒的CMV宮內(nèi)感染率為1.60%(7/436)。7例胎兒可見CMV感染的病理特征,HE染色顯示3例腎臟、2例肝臟、1例肺和1例胰腺可見CMV包涵體,此外還有腦室或腦室周圍含鐵血黃素沉積、腎臟微鈣化和絨毛炎等征象；免疫組化染色也發(fā)現(xiàn)3例胎兒的腎臟和肝臟細(xì)胞內(nèi)含棕褐色的病毒顆粒。82例中樞神經(jīng)系統(tǒng)和9例消化系統(tǒng)單發(fā)畸形的胎兒中,分別有5例(6.1%)和1例(11.1%)確認(rèn)CMV感染；168例多發(fā)畸形的胎兒中,1例(0.59%)確認(rèn)宮內(nèi)感染,其畸形涉及心臟、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼和顱面部；其余177例胎兒均無感染。有血樣的293例孕婦中,279例(95.2%)為CMV IgG陽性而IgM陰性,6例(2.1%)為IgG和IgM均陽性,8例(2.7%)為IgG和IgM均陰性。對285例(97.3%) CMV IgG陽性的孕婦檢測CMV IgG AI值,其中3例(1.0%)AI30%,提示原發(fā)感染：186例(63.5%)AI介于30%到50%之間；其余96例(32.8%)AI50%,為潛伏感染。有血樣的5例感染胎兒的母親中,1例為活動性感染(IgG+/IgM+);288例未感染胎兒的母親中,5例(1.7%)為活動性感染,兩組間CMV活動性感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.099)；胎兒感染組孕婦中IgG AI30%的比例高于胎兒非感染組孕婦(20%vs 0.7%,P0.001)。結(jié)論：江蘇省以及周邊地區(qū)明顯先天畸形胎兒的CMV感染率較低,提示我國總體上明顯胎兒畸形與宮內(nèi)CMV感染無密切關(guān)系。宮內(nèi)CMV感染可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常較為密切。本研究結(jié)果提示,我國孕期常規(guī)篩查CMV感染對評估明顯胎兒畸形的作用有限,因此,無需對孕婦進(jìn)行常規(guī)CMV感染的篩查。第二部分江蘇省7月-12歲兒童乙型肝炎病毒感染以及免疫力調(diào)查背景：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染最有效的方法。我國自2002年將乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃,對所有新生兒免費(fèi)接種乙肝疫苗。2006年的全國調(diào)查顯示,5歲以下兒童乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽性率已降至1.0%,但仍高于同樣是乙肝高流行區(qū)的臺灣地區(qū)兒童(0.5%)和新加坡1-17歲人群(0.3%)。目的：本研究旨在調(diào)查江蘇地區(qū)2002年1月-2014年5月出生的兒童HBV感染狀況和免疫力,評估我省自2002年乙肝疫苗納入計劃免疫后的免疫預(yù)防效果。方法：抽取2014年10月-2014年12月在江蘇省內(nèi)8家醫(yī)院就診的3442例兒童,平均年齡5.5±3.6歲(7月-12歲),男2072例(60.2%),女1370例(39.8%)。酶聯(lián)免疫吸附法和雅培Architect定量檢測兒童乙肝血清標(biāo)志物。對HBsAg陽性及HBsAg陰性／抗-HBc陽性的標(biāo)本用熒光定量PCR檢測HBV DNA,陽性標(biāo)本經(jīng)巢式PCR擴(kuò)增后進(jìn)行HBV S區(qū)基因序列分析,確定基因型以及S區(qū)是否存在變異。結(jié)果：兒童HBsAg總體陽性率為0.35%(12/3442,95%CI:0.19-0.63%),在7月-3歲、3-6歲、6-9歲和9-12歲分別為0.16%、0.36%、0.13%和1.00%(P=0.031),而在男女(0.24%vs 0.51%,P=0.240)及城鄉(xiāng)(0.35%vs 0.35%,P=1.000)間無明顯差異。HBsAg陰性／乙肝核心抗體(抗-HBc)陽性(急性自限性感染)兒童共34例(0.99%,95%CI:0.70-1.39%),男：女=18：16,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.87%vs 1.17%,P=0.385)；急性自限性感染率在各年齡組間分別為1.10%、0.73%、1.20%和0.84%(P=0.752),說明這些兒童隨著年齡的增長,感染率沒有升高。3442例兒童中,2542例(73.85%,95%CI:72.34-75.31%)乙肝表面抗體(抗-HBs)≥10mIU/ml,535例(15.54%,95%CI：14.35-16.80%)為2-9.9 mIU/ml,對HBV具有免疫力的兒童共3077例(89.39%,95%CI：88.30-90.39%)。4個年齡組兒童抗-HBs幾何平均濃度分別為94.8mIU/ml.40.7 mIU/ml.31.7 mIU/ml和25.8mIU/ml(P=0.001),7月齡-3歲兒童組高于3-6歲兒童(P=0.053)、6-9歲兒童(P=0.007)和9-12歲兒童(P=0.003)。城市地區(qū)兒童的抗-HBs陽性(≥10mIU/ml)率高于農(nóng)村地區(qū)(78.2%vs 71.7%,P0.001),而男、女間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(74.0%vs 73.6%,P=0.765)。12例HBsAg陽性兒童HBV DNA的平均水平為6.2 log IU/ml (3.3-8.1 log IU/ml),8例(66.7%)為C基因型,4例(33.3%)為B基因型,S區(qū)基因均無變異。34例HBsAg陰性／抗-HBc陽性的兒童HBV DNA均為陰性,排除了隱匿性HBV感染。結(jié)論：自乙肝疫苗納入計劃免疫后,江蘇地區(qū)兒童HBsAg陽性率明顯降低,與臺灣地區(qū)和新加坡的感染率相似,大多數(shù)兒童人群對HBV具有免疫力,說明江蘇地區(qū)乙肝預(yù)防效果良好。本組研究顯示,兒童發(fā)生慢性HBV感染和急性自限性感染均與年齡的增長無關(guān),乙肝免疫預(yù)防失敗與HBV S區(qū)基因變異無關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R714.251

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本文編號：2382296