【摘要】：目的：子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMs),簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥,是育齡期婦女的常見(jiàn)病,其發(fā)病率達(dá)10%-15%,且有明顯上升趨勢(shì)。內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病變廣泛、形態(tài)多樣,且有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、廣泛種植轉(zhuǎn)移和易復(fù)發(fā)的惡性生物學(xué)行為,是一種常見(jiàn)且難治的婦科疾病。目前內(nèi)異癥治療主要以外科去勢(shì)手術(shù)和激素治療為主,但效果有限,副作用明顯,易復(fù)發(fā),無(wú)法根治,已成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域的棘手問(wèn)題之一。迄今為止內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確,在眾多學(xué)說(shuō)中,1925年Sampson提出的子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)是被大眾認(rèn)可的主要學(xué)說(shuō)之一,但內(nèi)膜種植及其侵襲轉(zhuǎn)移是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程。近年,關(guān)于EMs在位內(nèi)膜本身所具有的特點(diǎn)及其在發(fā)病中的作用,逐漸受到人們的重視。核轉(zhuǎn)錄因子KappaB(nuclear factor-kappaB, NF-κB)是一種廣泛存在于體內(nèi)細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子,是細(xì)胞內(nèi)普遍存在的重要轉(zhuǎn)錄因子。一般狀態(tài)下是以同源或異源二聚體形式與其抑制蛋白IKB形成復(fù)合物,非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中,在受到有害因素刺激后被激活,激活后的NF-κB從NF-κB-IκBs復(fù)合物中解離,進(jìn)入細(xì)胞核,與相應(yīng)靶基因結(jié)合,啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。NF-κB可高效誘導(dǎo)多種前炎性細(xì)胞因子(IL-1β、 TNF-α)、白細(xì)胞粘附分子、單核細(xì)胞趨化因子等基因的表達(dá),同時(shí)對(duì)參與炎癥級(jí)聯(lián)及放大效應(yīng)的多種酶的基因轉(zhuǎn)錄也具有重要的調(diào)控作用,目前已引起人們的高度重視。上皮細(xì)胞來(lái)源的中性粒細(xì)胞活化肽-78(簡(jiǎn)稱ENA-78)是NF-KBP65蛋白激活后產(chǎn)生的重要趨化因子之一,是一種重要的趨化因子及血管形成因子,其可趨化中性粒細(xì)胞到達(dá)病灶以及直接促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖,在IL-1β、TNFα(腫瘤壞死因子α)等誘導(dǎo)劑作用下,由巨噬細(xì)胞、異位內(nèi)膜細(xì)胞合成與釋放。但NF-κB對(duì)ENA-78的調(diào)控在內(nèi)異癥中是否起作用尚不清楚。白細(xì)胞介素-8(IL-8)是一種由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性趨化因子,同時(shí)也是促血管生成因子。在炎癥反應(yīng)中可趨化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,使炎性細(xì)胞活化,導(dǎo)致異位內(nèi)膜發(fā)生炎性反應(yīng),形成粘連；同時(shí)它又是血管生成因子,可使異位病灶形成新生血管,有利于異位內(nèi)膜成功的種植和生長(zhǎng)。有研究表明NF-κB的活化可誘導(dǎo)IL-8的表達(dá)。脯氨酸二硫代氨基甲酸酯抑制劑(PDTC)是一種NF-kB特異性阻斷劑,有清除氧自由基的作用,可有效抑制NF-κB活性,使得TNF-α、IL-10、IL-8、 VEGF等mRNA的水平降低,從而阻斷通過(guò)NF-κB途徑產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型血清中IL-8的含量及在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜及正常內(nèi)膜中ENA-78mRNA的表達(dá)水平,探討其與內(nèi)異癥的關(guān)系,同時(shí)探討PDTC對(duì)大鼠內(nèi)異癥模型中異位病灶體積、IL-8、ENA-78表達(dá)水平的影響。方法：1.建立SD大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型：觀察48只SD大鼠陰道脫落細(xì)胞的形態(tài)變化監(jiān)測(cè)大鼠動(dòng)情期,選擇的大鼠需具有2個(gè)以上連續(xù)動(dòng)情周期,于第三個(gè)動(dòng)情期,參照J(rèn)ones自體子宮內(nèi)膜移植法,行內(nèi)膜種植,建立SD大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型。移植處可見(jiàn)明顯囊腫且囊內(nèi)含有淡黃色透明囊液積聚者可視為造模成功。2.測(cè)量大鼠模型中異位病灶體積：將建模成功的40只大鼠隨機(jī)分成4組,即A組(對(duì)照組,僅常規(guī)飼養(yǎng))、B組(黃體酮組,10mg/kg/d腹腔注射)、C組(PDTC組,100mg/kg/d腹腔注射)及D組(PDTC+黃體酮組,用量同B、C組)；分別于建模后第4、第8周測(cè)量異位灶大小,并計(jì)算體積(根據(jù)公式：體積V=0.52×長(zhǎng)×寬×高)。3.檢測(cè)血清中IL-8表達(dá)水平：采用酶聯(lián)免疫分析(enzyme-linked immnunosorbent assay,ELISA)法測(cè)定SD大鼠血清中IL-8含量。4.檢測(cè)大鼠病灶中ENA-78mRNA表達(dá)水平：采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Rt-PCR)法檢測(cè)四組大鼠在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜及正常子宮內(nèi)膜中ENA-78mRNA表達(dá)水平。結(jié)果：1.建立SD大鼠模型：將48只大鼠進(jìn)行建模,40只建模成功,成模率為83.33%,其中5只未成模,3只死于腹腔膿腫。2.大鼠異位病灶體積：建模后第4周和第8周,四組大鼠內(nèi)異癥模型的異位灶體積進(jìn)行比較,藥物干預(yù)后的B、C、D三組異位灶體積均小于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；其中D組異位病灶體積縮小明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。第8周與第4周的異位灶體積比較,A組的異位病灶逐漸增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); B、C、D三組的異位病灶則逐漸縮小,差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3. ELISA法檢測(cè)各組大鼠治療后血清中IL-8含量：建模后第4周和第8周,將四組大鼠血清中IL-8的含量進(jìn)行比較,藥物干預(yù)后的B、C、D三組大鼠血清中IL-8的含量明顯低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；其中D組大鼠血清中IL-8的含量降低明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。第8周與第4周相比,效果顯著,差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4. RT-PCR法檢測(cè)大鼠異位病灶中ENA-78mRNA的表達(dá)：建模后第4、8周,B、C、D三組大鼠異位灶中ENA-78mRNA的表達(dá)明顯低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；其中D組大鼠異位灶中ENA-78mRNA的表達(dá)下降明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。第8周與第4周相比,除A組外,B、C、D三組降低效果顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：1.黃體酮、PDTC治療大鼠內(nèi)異癥模型均有效。2. PDTC與黃體酮聯(lián)合用藥,效果顯著,兩者在內(nèi)異癥治療中可能存在協(xié)同作用。3.內(nèi)異癥中NF-κB可能對(duì)IL-8、ENA-78起到中樞樣調(diào)控作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R711.71

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本文編號(hào)：2274599