【摘要】：第一部分妊娠早期高雌激素暴露子代的隨訪研究目的：研究妊娠早期高雌激素環(huán)境暴露的子代的甲狀腺功能狀況,比較分析母親妊娠時(shí)期的雌激素水平與甲狀腺激素水平的相關(guān)性,明確宮內(nèi)高雌環(huán)境所致成年期疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。材料和方法：對(duì)949名3-10歲的兒童甲狀腺功能指標(biāo)(T3,FT3,T4,FT4和TSH)進(jìn)行了橫斷面研究,其中包括新鮮胚胎移植周期出生的IVF子代(Fresh ET組)357名,冷凍胚胎移植周期出生的IVF子代(Frozen ET組)212名,以及自然妊娠出生子代(NC組)380名。隨訪的指標(biāo)包括子代的基本情況,其母親妊娠時(shí)期的情況,以及子代的血壓、心率、甲狀腺激素、血常規(guī)等指標(biāo)。通過(guò)病案系統(tǒng)回顧性查閱了2012年10月至2013年1月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院進(jìn)行輔助生殖治療妊娠以及自然妊娠約4-12周時(shí)母親外周血(單胎妊娠)的雌激素水平。此外,我們還檢測(cè)了183名新生兒臍帶血的甲狀腺激素水平,其中包括Fresh ET組55名,Frozen ET組48名以及NC組80名,通過(guò)病案系統(tǒng)回顧性查閱了其母親HCG日的雌激素水平。結(jié)果：排除出生體重、出生身長(zhǎng)、孕周、性別、月齡、體重指數(shù)以及母親妊娠年齡等干擾因素后,自然妊娠組、新鮮胚胎移植組和冷凍胚胎移植組子代的血常規(guī)指標(biāo)、血壓、心率無(wú)顯著性差異,而子代甲狀腺激素水平出現(xiàn)改變。Frozen ET組選取的均是自然周期進(jìn)行凍融胚胎移植而出生的IVF子代,其母體雌激素水平為生理水平,與NC組沒有顯著差異,而Fresh ET組在孕早期各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的母體雌激素水平遠(yuǎn)高于Frozen ET組和NC組。我們發(fā)現(xiàn),Fresh ET組的T4,FT4和TSH水平顯著高于NC組,Frozen ET組由于避開了宮內(nèi)高雌激素環(huán)境,除FT4水平介Fresh ET組和NC組之外,T4和TSH水平跟NC組相比均沒有顯著性差異。同時(shí),相比于NC組,Fresh ET組中FT4和TSH超過(guò)正常值上限的比例明顯增加,提示發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臍血中我們也發(fā)現(xiàn),相比于對(duì)照組,Fresh ET組的T4,FT4和TSH顯著增高,而Frozen ET組的T4和TSH接近于對(duì)照組。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)通過(guò)Fresh ET出生的新生兒T4、FT4水平和母體hCG日的雌激素水平呈顯著正相關(guān)。結(jié)論：促排卵治療的孕婦在妊娠早期處于一種超生理范圍的高雌激素狀態(tài),是研究宮內(nèi)高雌激素暴露的優(yōu)選模型。在胚胎發(fā)育過(guò)程中,超生理濃度的雌二醇水平會(huì)增加IVF子代甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。冰凍胚胎移植由于避開了宮內(nèi)高雌激素環(huán)境,可以降低其出生子代甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)。第二部分宮內(nèi)高雌環(huán)境出生子代小鼠甲狀腺功能及甲基化狀況目的：研究宮內(nèi)高雌環(huán)境出生子代小鼠的生長(zhǎng)發(fā)育及甲狀腺功能狀況,明確宮內(nèi)高雌環(huán)境所致成年期疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。材料和方法：建立妊娠期宮內(nèi)高雌小鼠模型,雌激素給藥組小鼠在妊娠第5-11天給予戊酸雌二醇,并收集妊娠第18天,出生后3周和8周的甲狀腺、血液等標(biāo)本。檢測(cè)對(duì)照組(C)與高雌出生子代出生體重、3周齡及8周齡體重；放免法檢測(cè)出生子代甲狀腺激素水平；ELISA試劑盒檢測(cè)給藥后孕鼠體內(nèi)雌激素水平；HE染色觀察甲狀腺形態(tài)；熒光定量PCR和免疫組化檢測(cè)相關(guān)基因表達(dá)；亞硫酸氫鹽測(cè)序檢測(cè)pax8啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化水平；體外研究17β-雌二醇對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖的影響以及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子pax8和甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt 3a的表達(dá)調(diào)控。結(jié)果：妊娠時(shí)間和每窩出生仔數(shù)各組沒有顯著差異,但高雌組的妊娠率明顯降低。此外高雌劑量組出生的子代雌鼠的體重在0-5周明顯低于對(duì)照組,雄鼠跟對(duì)照組相比沒有顯著性差異。高雌劑量組出生的子代雌鼠在3周和8周時(shí),T4和FT4顯著高于對(duì)照組；高雌劑量組出生的子代雄鼠在3周時(shí)T4顯著高于對(duì)照組,8周時(shí)跟對(duì)照組相比,沒有顯著性差異。熒光定量PCR和免疫組化結(jié)果顯示,高雌組子代的Pax8和Tpo表達(dá)明顯上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在高雌給藥組出生的子代小鼠中,pax8基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化水平明顯低于對(duì)照組。同時(shí),Dnmt 3a和Mbd1基因的表達(dá)要明顯低于對(duì)照組。此外,在體外試驗(yàn)中,雌激素能夠濃度依賴性地促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞系的增殖,以及上調(diào)pax8基因和下調(diào)Dnmt3a基因。結(jié)論：在孕早期胎兒甲狀腺發(fā)育的敏感時(shí)期,高濃度的雌激素暴露,有可能會(huì)改變甲狀腺功能相關(guān)基因的甲基化狀態(tài),進(jìn)而使得出生子代出現(xiàn)甲狀腺功能的異常。第三部分長(zhǎng)鏈非編碼RNA在高雌激素暴露的甲狀腺細(xì)胞中表觀遺傳調(diào)控的研究目的：研究高雌激素暴露對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)表達(dá)譜的影響。篩選與甲狀腺功能相關(guān)的lncRNA,驗(yàn)證其生物學(xué)功能并探討相關(guān)分子機(jī)制,評(píng)估lncRNA在高雌激素致甲狀腺功能異常發(fā)生發(fā)展中的作用,明確可以預(yù)測(cè)宮內(nèi)高雌所致成年期疾病發(fā)生的長(zhǎng)鏈非編碼RNA。材料和方法：選取雌激素處理組和對(duì)照組甲狀腺濾泡細(xì)胞各3例,進(jìn)行l(wèi)ncRNAs表達(dá)芯片分析。采用實(shí)時(shí)定量PCR方法在雌激素處理的甲狀腺濾泡細(xì)胞系中驗(yàn)證差異明顯的6個(gè)lncRNAs。利用生物信息學(xué)對(duì)芯片結(jié)果進(jìn)行分析,篩選目標(biāo)lncRNA,并在nthy ori 3-1細(xì)胞上采用實(shí)時(shí)定量PCR方法驗(yàn)證雌激素處理后其表達(dá)的變化。應(yīng)用小于擾RNA特異性降低lncDSG1的表達(dá)后,觀察mdm2及甲狀腺細(xì)胞增殖的變化。結(jié)果：我們篩選得到在高雌暴露的甲狀腺濾泡細(xì)胞中差異表達(dá)的188個(gè)lncRNAs,其中上調(diào)表達(dá)的lncRNAs111個(gè),下調(diào)表達(dá)的lncRNAs78個(gè)。我們?cè)趎thy ori 3-1細(xì)胞中驗(yàn)證了6個(gè)差異顯著的lncRNAs,與芯片的結(jié)果一致,證實(shí)了芯片結(jié)果的可靠性。CNC網(wǎng)絡(luò)圖提示lnc DSG1可能影響甲狀腺功能。進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)雌激素可以上調(diào)lnc DSG1和MDM2基因的表達(dá),而加入干擾lnc DSG1后可以下調(diào)MDM2的表達(dá)并抑制甲狀腺濾泡細(xì)胞的增殖。結(jié)論：高雌激素暴露的環(huán)境可導(dǎo)致lncRNAs表達(dá)譜的改變,雌激素上調(diào)lncRNADSG1的表達(dá),促進(jìn)MDM2的表達(dá)。而加入干擾lncRNA DSG1下調(diào)MDM2的表達(dá)并抑制甲狀腺濾泡細(xì)胞的增殖。lncRNA DSG1可能參與了高雌激素暴露致甲狀腺細(xì)胞功能異常的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。
[Abstract]:Objective: To study the thyroid function of the offspring exposed to high estrogen in early pregnancy, to compare and analyze the relationship between estrogen level and thyroid hormone level during pregnancy, and to determine the risk of adult diseases caused by high estrogen in utero. Materials and Methods: A cross-sectional study of thyroid function parameters (T3, FT3, T4, FT4 and TSH) was carried out in 949 children aged 3-10 years, including 357 IVF offspring (Fresh ET group) born during the fresh embryo transfer cycle, 212 IVF offspring (Frozen ET group) born during the frozen embryo transfer cycle, and 380 natural pregnant offspring (NC group). Indicators included the basic conditions of the offspring, the pregnant period of the mother, blood pressure, heart rate, thyroid hormone, blood routine and other indicators of the offspring. Estrogen levels in maternal peripheral blood (single pregnancy) were also measured in 183 neonates, including 55 neonates in Fresh ET group, 48 in Frozen ET group and 80 in NC group. The maternal HCG day estrogen levels were retrospectively reviewed through a medical record system. Results: Birth weight, birth length, pregnancy were excluded. There were no significant differences in blood routine parameters, blood pressure and heart rate among the natural pregnancy group, fresh embryo transfer group and frozen embryo transfer group, but thyroid hormone levels were changed in the offspring. Frozen ET group was selected for frozen-thawed embryo transfer in the natural cycle. The maternal estrogen levels of IVF offspring born in Fresh ET group were significantly higher than those of Frozen ET group and NC group at all time points in the early pregnancy. There was no significant difference in the levels of T4 and TSH between Fresh ET group and NC group except that FT4 levels were intermediate between Fresh ET group and NC group. The levels of T4, FT4 and estrogen on the day of hCG were positively correlated. Conclusion: Pregnant women with ovulation induction therapy were in a hyperestrogenic state beyond the physiological range in the early pregnancy, which is the study of intrauterine hyperestrogen. Preferred exposure models. Over-physiological estradiol levels during embryonic development increase the risk of thyroid dysfunction in IVF offspring. Frozen embryo transfer reduces the risk of thyroid disease in offspring by avoiding intrauterine estrogen-rich environments. Part II Thyroid function in offspring of mice born in intrauterine high estrogen environments Objectives: To study the growth and thyroid function of offspring mice born in hyperestrogenic uterine environment and to determine the risk of adult diseases caused by hyperestrogenic uterine environment. Thyroid gland and blood samples were collected at the 18th day of pregnancy, 3rd and 8th weeks after birth. The birth weight, 3rd and 8th week weight of the offspring of the control group (C) and the high female offspring were measured. The thyroid hormone levels of the offspring were detected by radioimmunoassay; the estrogen levels in the pregnant rats were detected by ELISA kit; the thyroid morphology was observed by HE staining; and the thyroid fluorescence quantitative analysis was performed. The expression of related genes was detected by PCR and immunohistochemistry; the methylation level of CpG island in Pax8 promoter region was detected by bisulfite sequencing; the effect of 17 beta-estradiol on thyroid follicular cell proliferation and the expression of thyroid transcription factor Pax8 and methyltransferase Dnmt 3A were studied in vitro. Results: The gestation time and litter size were different. In addition, the body weight of the offspring of the high female dose group was significantly lower than that of the control group at 0-5 weeks, and there was no significant difference between the male and the control group. The expression of Pax8 and Tpo in the offspring of the high female group was significantly higher than that of the control group at 3 weeks, but there was no significant difference at 8 weeks. In addition, estrogen can promote the proliferation of thyroid follicular cell lines in a concentration-dependent manner, up-regulate the Pax8 gene and down-regulate the Dnmt3a gene in vitro. Conclusion: During the sensitive period of fetal thyroid development in early pregnancy, high concentration of estrogen stimulates the proliferation of thyroid follicular cell lines. Exposure to hormones may alter the methylation of thyroid function-related genes, leading to abnormal thyroid function in offspring. Part III Epigenetic regulation of long-stranded noncoding RNA in thyroid cells exposed to high estrogen. Objective: To study the effects of high estrogen exposure on long-stranded noncoding of thyroid follicular cells. Objective: To screen and verify the biological functions of thyroid-associated lncRNA and explore its molecular mechanisms, to evaluate the role of lncRNA in the development of thyroid dysfunction induced by high estrogen, and to determine the long-chain non-coding RNA that can predict the occurrence of adult diseases caused by high estrogen in utero. Three cases of thyroid follicular cells in estrogen treatment group and three cases in control group were selected for the analysis of lncRNAs expression chip. Real-time quantitative PCR was used to verify the six different lncRNAs in estrogen-treated thyroid follicular cell lines. Bioinformatics was used to analyze the results of the chip, and the target lncRNA was screened out in nthy ori 3-1 cells. Real-time quantitative PCR was used to verify the changes of the expression of lncDSG1 after estrogen treatment. The expression of MDM2 and thyroid cell proliferation were observed after the expression of lncDSG1 was specifically reduced by less than interfering RNA. Results: 188 lncRNAs differentially expressed in thyroid follicular cells exposed to high female were screened and up-regulated by lncRNAs 111. Six notably different lncRNAs were identified in nthy ori 3-1 cells, which were consistent with the results of the chip. The CNC network diagram suggested that LNC DSG1 might affect thyroid function. Further cell experiments confirmed that estrogen could up-regulate the expression of LNC DSG1 and MDM2 genes, but up-regulate the expression of LNC DSG1 and MDM2 genes. Conclusion: High estrogen exposure can induce the alteration of the expression profile of lncRNAs. Estrogen up-regulates the expression of lncRNADSG1 and promotes the expression of MDM2. Interference with lncRNA DSG1 can down-regulate the expression of MDM2 and inhibit the proliferation of thyroid follicular cells. RNA DSG1 may be involved in epigenetic regulation of abnormal thyroid cell function induced by high estrogen exposure.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R714.8

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本文編號(hào)：2248720