本文選題：腫瘤微環(huán)境 + 子宮內(nèi)膜癌��； 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：子宮內(nèi)膜癌是西方發(fā)達(dá)國家最常見的女性生殖道腫瘤,近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)的西化,生育觀念的變化,激素的使用,我國EC的發(fā)生率明顯上升,且趨于年輕化。長期以來EC發(fā)病機(jī)制研究多以腫瘤細(xì)胞本身為靶點(diǎn),認(rèn)為腫瘤生成是大量腫瘤細(xì)胞自主生長,不受機(jī)體調(diào)控的過程,這一理論強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞本身的作用,而忽略了微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的局部病理環(huán)境。間質(zhì)細(xì)胞包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等,其中最重要的是CAFs,其數(shù)量多,分布廣,過去認(rèn)為其僅扮演著支持、營養(yǎng)上皮細(xì)胞的"被動(dòng)"角色,而近來研究發(fā)現(xiàn),CAFs在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡中扮演著"主動(dòng)"角色,甚至決定了腫瘤上皮的命運(yùn)。CAFs可產(chǎn)生豐富的細(xì)胞因子,其中SDF-1及其受體CXCR4在腫瘤微環(huán)境中的作用逐漸引起人們重視。目前CAFs促進(jìn)腫瘤生長的研究多集中在乳腺癌、肺癌、前列腺癌,而子宮內(nèi)膜癌方面的研究甚少。故本研究擬從腫瘤微環(huán)境的角度,探討其在子宮內(nèi)膜癌中的發(fā)生發(fā)展及其機(jī)制。目的:體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討子宮內(nèi)膜癌CAFs對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響,檢測子宮內(nèi)膜癌CAFs分泌SDF-1的情況,探討SDF-1能否促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長、遷移和侵襲。方法:體外實(shí)驗(yàn)采用MTT法和Transwell小室法檢測子宮內(nèi)膜癌CAFs/正常子宮內(nèi)膜NFs對(duì)子宮內(nèi)膜癌ECC-1和HEC-1B細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)按照子宮內(nèi)膜癌CAFs/正常子宮內(nèi)膜NFs與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞為1:3的混合比例(細(xì)胞總數(shù)為8×106個(gè))接種裸鼠皮下移植瘤,觀察成瘤時(shí)間、成瘤率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、腫瘤質(zhì)量和腫瘤生長體積;體外實(shí)驗(yàn)采用Elisa法檢測子宮內(nèi)膜癌CAFs和正常子宮內(nèi)膜NFs培養(yǎng)上清液中SDF-lα的水平;體外實(shí)驗(yàn)采用MTT法和Transwell小室法檢測SDF-1α及CXCR4的拮抗劑AMD3100對(duì)子宮內(nèi)膜癌ECC-1和HEC-1B細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響;采用明膠酶譜法檢測SDF-1α及AMD3100對(duì)子宮內(nèi)膜癌ECC-1和HEC-1B細(xì)胞表達(dá)MMPs的影響。結(jié)果:(1)子宮內(nèi)膜癌CAFs與子宮內(nèi)膜癌混合組較正常子宮內(nèi)膜NFs與子宮內(nèi)膜癌混合組比較在混合比例為1:3時(shí)的72小時(shí)達(dá)促增殖高峰(P0.05),且子宮內(nèi)膜癌CAFs與子宮內(nèi)膜癌混合組較正常子宮內(nèi)膜NFs與子宮內(nèi)膜癌混合組比較促增殖作用強(qiáng)(P0.05)。(2)子宮內(nèi)膜癌CAFs較正常子宮內(nèi)膜NFs促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的遷移和侵襲(P0.05)。(3)子宮內(nèi)膜癌CAFs組、NFs組和空白組裸鼠移植瘤均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,成瘤率均為100%。(4)CAFs組裸鼠成瘤時(shí)間、腫瘤質(zhì)量和腫瘤生長速率較NFs組及空白對(duì)照組均明顯縮短(P0.05)。(5)子宮內(nèi)膜癌CAFs細(xì)胞較正常子宮內(nèi)膜NFs細(xì)胞分泌SDF-1α明顯增多(P0.05)。(6)SDF-1α濃度大于200ng/ml時(shí)可增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力(P0.05)。AMD3100濃度大于500ng/ml時(shí)可阻斷SDF-1α對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲作用(P0.05)。(7)200ng/ml的SDF-1α可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞表達(dá) MMP-2 和 MMP-9(P0.05),500ng/ml 的 AMD3100 可阻斷 SDF-1α 對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞高表達(dá)MMP-2和MMP-9的作用(P0.05)。結(jié)論:子宮內(nèi)膜癌CAFs分泌SDF-1α增多,SDF-1α可通過SDF-1/CXCR4生物軸促進(jìn)子內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及MMP-2和MMP-9的表達(dá)。
[Abstract]:Endometrial carcinoma is the most common female reproductive tract tumor in western developed countries. In recent years, with the Westernization of the diet structure, the change of the concept of fertility and the use of hormone, the incidence of EC in our country has risen obviously and tends to be young. For a long time, the pathogenesis of EC is mostly targeted by the tumor cell itself, and it is considered that tumor formation is a large number of tumors. This theory emphasizes the role of the tumor cell itself and neglects the interaction between the microenvironment and the tumor cells. The tumor microenvironment is a local pathological environment, which consists of tumor cells, matrix cells, cytokines, and extracellular matrix. Interstitial cells include cancer related fibroblasts (cancer-associated fibroblasts, CAFs), tumor related macrophages, endothelial cells, immune cells and inflammatory cells. The most important of which is CAFs, which has a large number and wide distribution. In the past, it was thought to play the role of the "passive" role of nutritional epithelial cells, and recent studies have found that CAFs is in the form of CAFs. The dynamic balance of the tumor microenvironment plays a "active" role, and even determines the fate of the tumor epithelium.CAFs can produce abundant cytokines, in which the role of SDF-1 and its receptor CXCR4 in the tumor microenvironment is gradually aroused people's attention. At present, the research of CAFs for promoting tumor growth is mainly concentrated in breast, lung, and prostate cancer. The study of endometrial carcinoma is very rare. Therefore, this study intends to explore its development and mechanism in endometrial carcinoma from the perspective of tumor microenvironment. Objective: To investigate the effect of endometrial carcinoma CAFs on the biological behavior of endometrial carcinoma cells in vivo and in vitro and to detect the secretion of SDF-1 in endometrial carcinoma CAFs, and to explore the ability of SDF-1. Methods: MTT method and Transwell chamber method were used to detect the effect of NFs on the proliferation, migration and invasion of endometrial carcinoma ECC-1 and HEC-1B cells in endometrial carcinoma with MTT and Transwell compartment method in vitro. In vivo experiment, endometrial carcinoma CAFs/ normal endometrium NFs and endometrial carcinoma The cells were inoculated subcutaneously in nude mice with a mixed proportion of 1:3 (8 x 106 cells). The tumor formation time, tumor formation rate, lymph node metastasis rate, tumor mass and tumor growth volume were observed. The level of SDF-l alpha in endometrial carcinoma CAFs and normal endometrium NFs cultured supernatant was detected by Elisa method in vitro; in vitro experiment was carried out by MTT method. The effects of SDF-1 alpha and CXCR4 antagonist AMD3100 on proliferation, migration and invasion of endometrial carcinoma ECC-1 and HEC-1B cells were detected with Transwell cell method. The effect of SDF-1 A and AMD3100 on ECC-1 and HEC-1B cell expression MMPs in endometrial carcinoma was detected by gelatinase method. Results: (1) endometrial carcinoma CAFs and endometrial carcinoma were more normal. Endometrial NFs was compared with endometrial carcinoma in a mixed group of 72 hours when the mixing ratio was 1:3 (P0.05), and endometrial carcinoma CAFs and endometrial carcinoma group had stronger proliferation promoting effect than normal endometrium NFs and endometrial carcinoma group (P0.05). (2) endometrial carcinoma CAFs was better than normal endometrium NFs to promote uterus. The migration and invasion of endometrial carcinoma cells (P0.05). (3) CAFs group of endometrial carcinoma, no lymph node metastasis was found in group NFs and nude mice, and the tumor formation rate was 100%. (4) CAFs group, and the tumor quality and growth rate were significantly shorter than that of NFs group and blank control group (P0.05). (5) endometrial carcinoma CAFs cells were more than normal children. The secretion of SDF-1 a in endometrium NFs cells (P0.05). (6) the proliferation of endometrial carcinoma cells can be enhanced when the concentration of SDF-1 alpha is greater than 200ng/ml, and the migration and invasion ability (P0.05).AMD3100 concentration is greater than 500ng/ml, which can block the proliferation, migration and invasion of SDF-1 alpha to endometrial cancer cells (P0.05). (7) 200ng/ml SDF-1 alpha can promote the uterus. Endometrial carcinoma cells express MMP-2 and MMP-9 (P0.05), AMD3100 of 500ng/ml can block the high expression of MMP-2 and MMP-9 in endometrial carcinoma cells (P0.05). Conclusion: CAFs secreted SDF-1 alpha in endometrial carcinoma. SDF-1 alpha promotes the proliferation, migration, invasion, and tables of endometrial carcinoma cells through the biological axis. Da.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：2081467