本文選題：順鉑 + 子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：子宮內(nèi)膜癌的生物學(xué)發(fā)生是一個(gè)十分復(fù)雜的過程。但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究提示,某些突變基因、癌基因的異常激活或抑癌基因的失活可能在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。因此,如果在子宮內(nèi)膜癌的早期改變的發(fā)生階段能夠修復(fù)損傷的細(xì)胞成份,或者在子宮內(nèi)膜癌發(fā)展階段能夠清除突變或損傷了的細(xì)胞成份,這將對(duì)子宮內(nèi)膜癌提供更有效的治療模式。因而尋找針對(duì)子宮內(nèi)膜癌更有效的抗癌方法與途徑,是近年來的研究熱點(diǎn)。自噬是生物體自身降解細(xì)胞內(nèi)損壞或折疊錯(cuò)誤蛋白,完成受損細(xì)胞器清除,進(jìn)而保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要方式,是一個(gè)古老的生物學(xué)現(xiàn)象,它廣泛存在于單細(xì)胞生物、植物細(xì)胞和哺乳動(dòng)物體中。它在正常細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞對(duì)環(huán)境刺激改變的反應(yīng)以及哺乳動(dòng)物腫瘤發(fā)生發(fā)展中占重要地位；在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,是其清除癌細(xì)胞的重要手段之一。正常生理情況下,細(xì)胞自噬有利于細(xì)胞保持自穩(wěn)狀態(tài)；自噬是一個(gè)具有高度保守性的細(xì)胞代謝過程,它在營(yíng)養(yǎng)缺乏、低氧、高熱或藥物誘導(dǎo)的情況下,能夠降解折疊錯(cuò)誤的蛋白、長(zhǎng)周期蛋白和胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器,是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要途徑。從生物功能上講,一方面,在發(fā)生應(yīng)激時(shí),細(xì)胞自噬可以防止有毒或致癌的損傷蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的累積,從而抑制細(xì)胞癌變；另一方面,腫瘤一旦形成,細(xì)胞自噬卻為癌細(xì)胞提供更豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),從而促進(jìn)腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。綜上所述,細(xì)胞自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中具有兩面性。目前根據(jù)自噬發(fā)生過程不同可分為三類：大自噬(Macroautophagy),微自噬(Microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(Chaperone-mediated autophagy,CMA),通常我們所指的自噬是大自噬,是細(xì)胞質(zhì)中損傷或老化的蛋白質(zhì)抑或細(xì)胞器以小泡形式轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中進(jìn)行消化降解的過程；微自噬：是溶酶體直接、主動(dòng)吞噬胞漿成分的另外一種方式；分子伴侶介導(dǎo)的自噬：一些分子伴侶,如hsp70,幫助未折疊蛋白轉(zhuǎn)位入溶酶體。自噬是一個(gè)有大量小分子蛋白質(zhì)、細(xì)胞器及溶酶體參與的生物學(xué)過程,透射電鏡下觀察自噬體是人們?cè)谧允蛇^程中研究應(yīng)用較多的和比較明確的一種研究手段,自噬相關(guān)蛋白--微管相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白(green fluorescent protein and microtubule associated protein 1 light chain 3 fusionprotein, MAPLC3)也是常常被用于研究自噬的檢測(cè)。在正常生理情況下,為了維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的,細(xì)胞自噬的基礎(chǔ)水平保持在一個(gè)比較低狀態(tài),但在某些“應(yīng)激”狀態(tài)下可以快速上調(diào),如營(yíng)養(yǎng)缺乏、生長(zhǎng)激素缺乏、高熱、藥物誘導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過多的受損細(xì)胞器或代謝廢物等。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路是細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子。在人類中的同源基因是FRAP1 (FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1),在哺乳動(dòng)物中稱為絲/蘇氨酸蛋白激酶。大量研究顯示mTOR信號(hào)途徑調(diào)控異常與細(xì)胞增殖密切相關(guān),是細(xì)胞增殖不可缺少的過程,能接受多種上游信號(hào),如Class I PI3K、IGF-1/2、MAPK,能感受營(yíng)養(yǎng)和能量的變化。許多腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)mTOR通路過度表達(dá)。多種腫瘤細(xì)胞中,包括子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞,常存在磷酸酰肌醇-3激酶(MAPK)、蛋白激酶B (AKT)及絲裂原激活蛋白激酶,這些酶的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,病情發(fā)展。該信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、分化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。該通路中的PI3K活性增加常與多種癌癥相關(guān)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是該通路中PI3K最常用的激動(dòng)劑。細(xì)胞自噬是一系列相關(guān)基因嚴(yán)格調(diào)控的生物學(xué)過程,是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。研究表明,自噬調(diào)控過程的異常與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。順鉑為子宮內(nèi)膜癌的一線化療藥物,其是否影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的自噬,及其機(jī)制仍亟待闡明。mTOR作為氨基酸、能量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的感受器,激活或抑制其上游各種信號(hào)因子均可能引起其自身活性的變化,同時(shí)亦可通過自身調(diào)節(jié)下游自噬復(fù)合物的生成,從而發(fā)揮對(duì)細(xì)胞自噬的直接調(diào)控作用。因此,弄清mTOR通路在順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌自噬的可能作用機(jī)制將有助于人類從分子水平上對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分析和治療。本實(shí)驗(yàn)將研究在子宮內(nèi)膜癌中順鉑與自噬之間的關(guān)系及其發(fā)生機(jī)制,擬定在體外培養(yǎng)Ishikawa子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞,用不同濃度和不同時(shí)間順鉑處理ishikawa細(xì)胞,MTS檢測(cè)細(xì)胞活力,濃度梯度為10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、 80μg/mL,每個(gè)濃度設(shè)為0 h、12 h、24 h、48 h、72h五個(gè)時(shí)間點(diǎn)。選出IC50劑量并確定下一步順鉑的藥物濃度及作用時(shí)間。選取20 μ g/mL,0 h、12 h、24h三個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分組,利用透射電鏡觀察自噬泡形成,并通過熒光顯微鏡觀察微管相關(guān)蛋白1輕鏈3融合蛋白(GFP-LC3)的熒光聚集情況,檢測(cè)順鉑能否誘導(dǎo)Ishikawa子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)生自噬；應(yīng)用Westerblot檢測(cè)mTOR通路中的PI3K、AKT及mTOR蛋白的累積。為了進(jìn)一步明確mTOR通路在順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌自噬中的作用,應(yīng)用胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(PI3K激動(dòng)劑,100ng/ml)與順鉑(20μg/mL,24 h)共培養(yǎng),利用透射電鏡觀察自噬泡形成,熒光顯微鏡觀察微管相關(guān)蛋白1輕鏈3融合蛋白(GFP-LC3)的熒光聚集情況檢測(cè)自噬。本研究闡明了順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞自噬的影響及其可能的作用機(jī)制,為子宮內(nèi)膜癌的治療提供新的靶點(diǎn)并奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究背景和目的研究背景1、子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升。子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一種上皮性惡性腫瘤,是女性生殖道腫瘤中最常見的三大惡性腫瘤之一,以中老年婦女為多見。隨著肥胖人群增多、人類壽命的延長(zhǎng)以及內(nèi)外源性激素使用的增多,其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì),由于宮頸篩查的普及,部分發(fā)達(dá)國(guó)家已超過宮頸癌。早期子宮內(nèi)膜腺癌手術(shù)效果好,五年生存率達(dá)90%以上,但如患者就診時(shí)已經(jīng)是晚期,預(yù)后差,五年生存率僅約30%,對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者,化療為其重要的治療手段,因此如何對(duì)晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的患者尋找合適的治療方案是非常重要且必要的。目前,從分子生物學(xué)的角度研究化療藥物對(duì)子宮內(nèi)膜癌的抗癌作用機(jī)制已成為學(xué)者們關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。2、自噬與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。自噬又稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡(type II programmed cell death)是以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)雙層膜結(jié)構(gòu)包裹長(zhǎng)壽命蛋白、折疊錯(cuò)誤蛋白和老化細(xì)胞器的自噬小體為特征的細(xì)胞內(nèi)“自我消化”的一系列生化過程,是細(xì)胞在生理或病理(如饑餓、高熱、低氧或缺氧、藥物誘導(dǎo)等)的作用下形成具有獨(dú)立雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬泡；有研究顯示,不典型增生子宮內(nèi)膜細(xì)胞(癌前病變)其自噬活性比正常子宮內(nèi)膜增強(qiáng),腺癌則自噬活性明顯減弱。根據(jù)自噬的演變過程,自噬一方面可以維持并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存,另一方面,細(xì)胞自噬在腫瘤的某些發(fā)展階段又能抑制腫瘤發(fā)生。作為機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制,自噬活性增強(qiáng),可能導(dǎo)致相關(guān)蛋白質(zhì)處于負(fù)平衡,抑制細(xì)胞惡變。但當(dāng)自噬作用不能修復(fù)這種細(xì)胞內(nèi)異常時(shí),不良因素進(jìn)一步累積,最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。3、順鉑是子宮內(nèi)膜癌化療的一線藥物,進(jìn)一步了解順鉑作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞后與自噬的關(guān)系具有重大意義。順鉑(cisplatin, CP)是一種含鉑類化療藥物,在臨床應(yīng)用極為廣泛,為非細(xì)胞周期依賴性化療藥物,其在晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的化療中具有重要的地位。因此,進(jìn)一步了解順鉑作用在子宮內(nèi)膜癌化療中的細(xì)胞毒性的機(jī)制非常必要。在不同組織和細(xì)胞的研究中,順鉑引起的細(xì)胞自噬功能各異。順鉑在肝癌細(xì)胞Huh-7和HepG2中通過下調(diào)miR-199a-5p進(jìn)而激活A(yù)tg7增強(qiáng)自噬,并研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過自噬誘導(dǎo)癌細(xì)胞耐藥。然而,在喉癌細(xì)胞Hep-2的研究中,使用3-MA或敲除Beclin-1抑制自噬,能夠增強(qiáng)順鉑引起的細(xì)胞凋亡。自噬在腫.瘤治療中的作用非常復(fù)雜,在不同的腫瘤不同的藥物中的作用以及機(jī)制都可能不同,因此了解順鉑作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞后與自噬的關(guān)系,自噬處與何種地位及其作用機(jī)制如何至關(guān)重要。4、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展及不良預(yù)后與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的過度激活密切相關(guān)。PI3K/Akt通路的下游分子是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一種保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活和自噬等的匯合點(diǎn)。mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞分裂和合成代謝的調(diào)節(jié)中心,與蛋白合成、細(xì)胞周期的調(diào)控相關(guān),為細(xì)胞啟動(dòng)翻譯信號(hào)及細(xì)胞由Go/G1期進(jìn)入S期所必需。研究發(fā)現(xiàn),PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活均與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展及不良預(yù)后有關(guān)。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活與子宮內(nèi)膜癌中基因的改變對(duì)腫瘤的進(jìn)展也有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)P13K的催化活性增強(qiáng),進(jìn)而激活PI3K/Akt通路,最終促進(jìn)細(xì)胞的癌變。子宮內(nèi)膜癌中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的過度表達(dá),最終促進(jìn)細(xì)胞繼續(xù)發(fā)生癌變。研究目的自噬作為細(xì)胞程序性死亡,為目前腫瘤治療的新靶點(diǎn),目前仍然有很多分子機(jī)制仍有待于進(jìn)一步闡明。本研究分析順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌是否能引起自噬,并揭示相關(guān)發(fā)生機(jī)制,為順鉑在子宮內(nèi)膜癌治療作用中進(jìn)一步完善自噬機(jī)制關(guān)系理論提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法體外培養(yǎng)Ishikawa細(xì)胞,用不同濃度和不同時(shí)間順鉑處理ishihawa細(xì)胞,MTS檢測(cè)細(xì)胞活力,濃度梯度為10μ g/mL、20μ g/mL、40 μ g/mL、80μg/mL,每個(gè)濃度設(shè)為0 h、12 h、24 h、48 h、72h五個(gè)時(shí)間點(diǎn)。選出IC50劑量并確定下一步順鉑組的藥物濃度及作用時(shí)間。根據(jù)MTS結(jié)果,選取20μ g/ml,作用時(shí)間為0h、12 h、24 h,利用透射電鏡觀察自噬泡形成,并通過熒光顯微鏡觀察微管相關(guān)蛋白1輕鏈3融合蛋白(GFP-LC3)的熒光聚集情況檢測(cè)順鉑能否誘導(dǎo)Ishikawa子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)生自噬；應(yīng)用Westerblot檢測(cè)mTOR通路中的PI3K、AKT及nTOR蛋白的累積。為了進(jìn)一步明確mTOR通路在順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌自噬中的作用,應(yīng)用胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(PI3K激動(dòng)劑,100ng/ml)與順鉑(20 μ g/mL,24 h)共培養(yǎng),利用透射電鏡觀察自噬泡形成,熒光顯微鏡觀察微管相關(guān)蛋白1輕鏈3融合蛋白(GFP-LC3)的熒光聚集情況再次檢測(cè)細(xì)胞自噬情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)以平均數(shù)加標(biāo)準(zhǔn)差(means±SD)或平均數(shù)加標(biāo)準(zhǔn)誤(means±SEM)表示,應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,通過方差分析和配對(duì)t檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果順鉑對(duì)Ishikawa細(xì)胞增殖的影響MTS結(jié)果顯示,Ishikawa細(xì)胞對(duì)順鉑作用敏感,10μg/mL順鉑作用24小時(shí)后,對(duì)Ishikawa細(xì)胞的增殖有抑制作用,10μg/mL處理12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)后,增殖抑制率分別為18.27±2.25,24.88±3.58,38.27±5.34,45.43±4.25。隨著時(shí)間及濃度的增加,細(xì)胞增殖的抑制作用明顯增加(P0.01)。20μg/ml順鉑處理組,細(xì)胞增殖抑制率在所有時(shí)間點(diǎn)均小于50%。40μg/ml和80μg/ml順鉑處理組,細(xì)胞增殖抑制率在所有時(shí)間點(diǎn)均大于50%。根據(jù)MTS檢測(cè)結(jié)果,20μg/ml順鉑處理0小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)被選作為下面實(shí)驗(yàn)的濃度和時(shí)間點(diǎn)。順鉑對(duì)Ishikawa細(xì)胞自噬的影響應(yīng)用透射電鏡觀察20μg/ml順鉑處理0小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)處理后的ishihawa細(xì)胞中自噬體形成情況。20μg/ml順鉑處理ishihawa細(xì)胞培養(yǎng)12小時(shí)后,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)雙層膜組成的自噬體。20μg/ml順鉑處理ishihawa細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后,細(xì)胞內(nèi)空泡明顯,自噬體聚集。與對(duì)照組相比,20μg/ml順鉑培養(yǎng)12小時(shí)組的細(xì)胞內(nèi)自噬體增加；20μg/ml順鉑培養(yǎng)24小時(shí)組較12小時(shí)組的細(xì)胞內(nèi)自噬體增加；應(yīng)用免疫熒光共聚焦檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白LC3的表達(dá),結(jié)果顯示,20μg/ml順鉑培養(yǎng)24小時(shí)組較12小時(shí)組的LC3表達(dá)增加,20μg/ml順鉑培養(yǎng)12小時(shí)組LC3表達(dá)高于對(duì)照組。因此,順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有促進(jìn)自噬的作用,并呈時(shí)間劑量依賴型。順鉑對(duì)mTOR信號(hào)通路的抑制作用為了檢測(cè)順鉑促進(jìn)ishihawa細(xì)胞自噬的作用機(jī)制,western blot檢測(cè)PI3Kp85,磷酸化AKT1,總AKT1,磷酸化mTOR;和總mTOR蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示,20ug/ml順鉑處理24小時(shí)后較12小時(shí)組,磷酸化AKT1、磷酸化mTOR及PI3Kp85表達(dá)水平明顯下降；20ug/ml順鉑處理12小時(shí)組與對(duì)照組比較,上述蛋白也明顯下降。但總AKT1及mTOR表達(dá)水平未見明顯變化。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)與順鉑共培養(yǎng)逆轉(zhuǎn)順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞自噬的作用為進(jìn)一步驗(yàn)證順鉑引起ishihawa細(xì)胞自噬是通過抑制mTOR信號(hào)通路,設(shè)立三個(gè)組,對(duì)照組,順鉑組(20ug/ml,24小時(shí))及共培養(yǎng)組(IGF-1100ng/ml與順鉑20ug/m1,24小時(shí)),透射電鏡檢測(cè)自噬小體,Western blot檢測(cè)LC3蛋白表達(dá)情況。結(jié)果顯示,應(yīng)用IGF-1激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的共培養(yǎng)組透射電鏡檢測(cè)自噬小體及LC3蛋白表達(dá)均少于順鉑組,但高于對(duì)照組。結(jié)論1、10μ g/mL,24小時(shí)順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖有抑制作用,呈時(shí)間劑量依賴型；2、順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有促進(jìn)細(xì)胞自噬的作用；呈時(shí)間依賴型；是順鉑的抗腫瘤性作用機(jī)制之一3、順鉑通過對(duì)mTOR信號(hào)通路的抑制作用,從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)生自噬,是順鉑誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)生的作用機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.33

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5 陳英;樸英杰;;人肝細(xì)胞自噬性凋亡的形態(tài)學(xué)觀察[A];第十二屆全國(guó)電子顯微學(xué)會(huì)議論文集[C];2002年

6 楊鍵;鄧玉杰;張曉燕;呂鵬飛;徐俊;楊穎;寧光;;脂肪細(xì)胞自噬檢測(cè)方法的建立及意義探討[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第十六次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2012年

7 趙穎;楊靜;廖文娟;劉向宇;張輝;王杉;王冬來;馮京南;俞立;朱衛(wèi)國(guó);;胞漿中Fox01引起細(xì)胞自噬進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤的功能[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)第七屆全國(guó)中青年腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議——中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)“中華腫瘤 明日之星”大型評(píng)選活動(dòng)暨中青年委員全國(guó)遴選論文匯編[C];2011年

8 陳永;鄒s舠，

本文編號(hào)：2013367