本文選題：米非司酮 + 植入窗期��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：米非司酮(mifepristone, RU486)是人類合成的一種19-去甲基類固醇,主要在受體水平上發(fā)揮作用。米非司酮是第一個(gè)用于臨床的孕激素受體拮抗劑,目前已廣泛應(yīng)用于抗早孕。20世紀(jì)90年代,國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道米非司酮廣泛用于臨床緊急避孕,且用藥劑量在逐步減少。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)每日給予低劑量米非司酮,能阻止內(nèi)膜發(fā)育而起避孕作用,即所謂的“內(nèi)膜避孕”,對(duì)月經(jīng)周期影響小,無(wú)明顯副作用。體外子宮內(nèi)膜培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),米非司酮可以影響子宮內(nèi)膜的容受性,從而降低妊娠率。然而,低劑量米非司酮抗著床避孕作用機(jī)制仍不完全清楚。正常的妊娠過(guò)程中,子宮內(nèi)膜的容受性對(duì)妊娠的建立具有至關(guān)重要的作用。子宮內(nèi)膜組織僅在極短暫的時(shí)間內(nèi)對(duì)植入的胚胎表現(xiàn)為容受性,而在這個(gè)時(shí)間以外則排斥胚胎的植入,這個(gè)關(guān)鍵而短暫的時(shí)期被稱之為“植入窗”期,即月經(jīng)周期第20-24天,并且以某些子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、黏附分子的上調(diào)為特征。其中,血管生成是胚胎著床的關(guān)鍵步驟。正常月經(jīng)周期中子宮動(dòng)脈及螺旋動(dòng)脈受卵巢激素調(diào)節(jié),血流呈周期性變化,子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫亦產(chǎn)生周期性變化。在胚胎即將著床時(shí),子官內(nèi)膜血管增生、迂曲,間質(zhì)明顯水腫疏松,但其變化機(jī)制尚不能完全明確。成功的植入有賴于子宮內(nèi)膜和胚胎的同步發(fā)育,甚至一個(gè)微小的紊亂或失調(diào)都會(huì)阻止植入的發(fā)生。因此,植入窗期子宮內(nèi)膜間質(zhì)血管生成及水腫變化將直接影響子宮內(nèi)膜的容受性。水通道蛋白1 (aquaporin-1, AQP1)是唯一表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的水通道蛋白,負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞跨膜和跨細(xì)胞高效水轉(zhuǎn)運(yùn),其不僅存在于分泌及吸收上皮細(xì)胞中而且在子宮內(nèi)膜間質(zhì)的毛細(xì)血管及小血管的內(nèi)皮細(xì)胞有高表達(dá),對(duì)血管生成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性具有調(diào)節(jié)作用。本文利用體外培養(yǎng)系統(tǒng),免疫組化及RT-PCR法研究低劑量米非司酮對(duì)人植入窗期子宮內(nèi)膜AQP1表達(dá)的影響；利用倒置顯微鏡、MTT法檢測(cè)低劑量米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜微血管密度(microvessel density, MVD)及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)增殖的影響以探討低劑量米非司酮抗著床避孕作用的相關(guān)機(jī)制。材料與方法：收集因輸卵管切除或丈夫不育,行IVF-ET婦女的子宮內(nèi)膜。入選婦女月經(jīng)史、生殖系統(tǒng)解剖、內(nèi)分泌等指標(biāo)均正常,近3個(gè)月內(nèi)無(wú)激素類藥物使用史,于月經(jīng)周期第20至24天取內(nèi)膜。每例內(nèi)膜分成三等份,給予不同處理(分別為對(duì)照組,65nmol/L組,200nmol/L組),組織培養(yǎng)12h。HUVECs分別給予Onmol/L,65nmol/L, 200nmol/L, 1000nmol/L米非司酮處理6,12,24,48h。采用免疫組化EnVision二步法染色法及RT-PCR法檢測(cè)低劑量米非司酮對(duì)植入窗期子宮內(nèi)膜AQP1蛋白及mRNA;表達(dá)的影響；利用倒置顯微鏡檢測(cè)低劑量米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜MVD的影響；采用MTT法檢測(cè)米非司酮對(duì)HUVECs增殖活性影響。結(jié)果：1.子宮內(nèi)膜組織塊體外培養(yǎng)前后形態(tài)學(xué)觀察培養(yǎng)前后子宮內(nèi)膜均處于植入窗期,腺體結(jié)構(gòu)完整、血管較豐富,間質(zhì)疏松水腫,各組間形態(tài)學(xué)無(wú)顯著性差異。2.植入窗期子宮內(nèi)膜AQP1蛋白表達(dá)的變化AQP1陽(yáng)性細(xì)胞著色為棕黃色,陽(yáng)性細(xì)胞主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。三組內(nèi)膜AQP1蛋白表達(dá)分別為：對(duì)照組1.6±±0.3,65nmol/L組2.1±0.1,200nmol/L組2.6±0.4。兩實(shí)驗(yàn)組分別與對(duì)照組相比,顯著增高(P0.05)；兩實(shí)驗(yàn)組之間有顯著差異(P0.05)。3.植入窗期子宮內(nèi)膜AQPlmRNA表達(dá)的變化三組子宮內(nèi)膜AQPlmRNA表達(dá)分別為：對(duì)照組1.08±0.18,65nmol/L組1.4±0.2,200nmol/L組1.6±±0.2。三組有顯著差異(P0.05)；兩實(shí)驗(yàn)組分別與對(duì)照組相比,顯著增高(P0.05)；兩實(shí)驗(yàn)組之間有顯著差異(P0.05)。4.植入窗期子宮內(nèi)膜MVD的變化低劑量米非司酮作用12h后,三組子宮內(nèi)膜內(nèi)膜MVD分別為：對(duì)照組350±9,65nmol/L組353±5,200nmol/L組362±12。三組間MVD差異無(wú)顯著性(P0.05)5.米非司酮對(duì)HUVECs增殖活性的影響。四組(Onmol/L組,65nmol/L組,200nmol/L組,1000nmol/L組)米非司酮在不用培養(yǎng)時(shí)間(6,12,24,48h)對(duì)HUVECs增殖活性的影響。培養(yǎng)12h后,200nmol/L組及1000nmol/L組分別與對(duì)照組相比,顯著增高(P0.05),實(shí)驗(yàn)組1000nmol/L組與65nmol/L組之間有顯著差異(P0.05),其余各組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.AQP1siRNA處理后米非司酮對(duì)HUVECs增殖的影響。我們選用200nmol/L, 1000nmol/L組培養(yǎng)12h作為標(biāo)準(zhǔn),檢測(cè)AQP1siRNA處理后低劑量米非司酮對(duì)HUVECs增殖的影響。結(jié)果顯示,AQP1siRNA處理后能明顯減弱米非司酮對(duì)HUVECs增殖活性的影響(P0.05)結(jié)論：1、低劑量米非司酮能增加植入窗期AQP1蛋白及mRNA的表達(dá),提示低劑量米非司酮可能以此破壞了植入窗期子宮內(nèi)膜的容受性。2、米非司酮能明顯增加HUVECs增殖活性,提示米非司酮能夠影響血管生成。3、AQP1siRNA處理后能明顯減弱米非司酮對(duì)HUVECs增殖活性的影響,提示AQP1參與了米非司酮對(duì)血管生成的影響。
[Abstract]:The study shows that mifepristone ( RU486 ) is a kind of 19 - desmethylsteroid synthesized by human . It has been widely used in clinical emergency contraception at home and abroad .
The effects of low dose mifepristone on endometrial microvessel density ( MVD ) and the proliferation of human umbilical vein endothelial cells ( HUVEC ) were investigated by MTT assay .
Using inverted microscope to detect the effect of low dose mifepristone on endometrial MVD ;
Results : 1 . The expression of AQP1 protein in the endometrium was significantly higher than that in the control group ( P < 0.05 ) .
There was a significant difference between the two groups ( P0.05 ) . The expression of AQP mRNA in the endometrium was significantly different in the control group ( 1.08 鹵 0.18 , 65 nmol / L , 1.4 鹵 0.2 , 200nmol / L , 1.6 鹵 0.2 ) .
Compared with the control group , the experimental groups increased significantly ( P0.05 ) .
The expression of AQP1 protein and mRNA was significantly increased in the experimental group ( P0.05 ) . The results showed that the expression of AQP1 protein and mRNA was significantly increased in the control group ( P0.05 ) .
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R714

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本文編號(hào)：1997718