本文選題：XPG　切入點(diǎn)：基因多態(tài)性　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：上皮性卵巢癌起源于卵巢表面的上皮細(xì)胞，占卵巢癌的85-90%。卵巢癌的發(fā)病率居?jì)D科腫瘤的第三位，但其致死率卻居?jì)D科腫瘤的第一位。目前，晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：“腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+鉑類為基礎(chǔ)化療”。然而，，由于鉑類化療的耐藥，卵巢癌患者的5年生存率始終徘徊在30%左右。因此，尋找出卵巢癌患者對鉑類化療應(yīng)答的分子標(biāo)志物，建立一種個體化用藥的檢測手段，以求在臨床上實(shí)現(xiàn)“個體化”治療，提高卵巢癌的5年生存率顯得至關(guān)重要。 鉑類藥物的抗腫瘤效應(yīng)主要是通過與細(xì)胞內(nèi)的DNA結(jié)合形成鉑類-DNA加合物，這種加合物可引起DNA結(jié)構(gòu)改變，從而影響細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制、抑制DNA的合成進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。研究表明，在多種實(shí)體腫瘤中鉑類耐藥與患者的DNA修復(fù)能力增強(qiáng)明顯相關(guān)。因此，DNA修復(fù)能力可能是在影響鉑類藥物療效中期重要作用。核苷酸切除修復(fù)途徑(nucleotide-excision repair，NER)是DNA修復(fù)的主要途徑，是清除大規(guī)模鉑類化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一機(jī)制。NER由多種DNA修復(fù)酶組成，其中XPG(xerodernm pigmentosum pomlementary group G)在NER途徑中其著重要作用，其主要負(fù)責(zé)修復(fù)位于DNA3’端的損傷，另外也參與XPF/ERCC1復(fù)合物介導(dǎo)的DNA5’端的損傷。 方法：本研究采用病例回顧的方法，以隨訪資料齊全且隨訪時間達(dá)3年以上的239例上皮性卵巢癌患者為研究對象來探討XPG基因的多態(tài)性與卵巢癌患者鉑類化療臨床預(yù)后的關(guān)系。在化療前采集所有研究對象的外周靜脈血5ml，蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法提取外周血白細(xì)胞DNA。SNP的挑選：在dbSNP數(shù)據(jù)庫和Ensembl數(shù)據(jù)庫里檢索XPG基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的相關(guān)信息，在HapMap數(shù)據(jù)庫中搜索漢族人群中多態(tài)位點(diǎn)的雜合子頻率大于或等于0.1的XPG基因標(biāo)簽SNPs。XPG基因多態(tài)位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率的分布采用連接酶檢測反應(yīng)（ligase detection reaction，LDR）技術(shù)檢測。 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0版軟件包（SPSS Company，Chicago，Illinois，USA）進(jìn)行。χ2檢驗(yàn)分析基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律；LD軟件檢測各多態(tài)位點(diǎn)間的連鎖不平衡；基因型和臨床病理參數(shù)相關(guān)性采用Fisher's確切檢驗(yàn)；以非條件logistic回歸方法計(jì)算表示相對風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(odds ratio, OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)；生存分析采用Kaplan Meier方法分析；基因型與患者死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)采用以年齡、病理類型和病理分期等校正的Cox's模塊計(jì)算。P0.05為差異有顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)果： 1根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)本研究共篩選出rs1047768C/T, rs2227869G/C,rs4150387G/A, rs17655C/G, rs2296147C/T, rs3759500C/T, rs4150360C/T，rs41503837G/A和rs751402C/T等9個SNP位點(diǎn)�；蚍中徒Y(jié)果發(fā)現(xiàn)XPGrs4150387G/A多態(tài)均為GG基因型。其余的8個SNPs位點(diǎn)的基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡(p0.05)。 2239例上皮性卵巢癌患者的基本臨床特征 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示上皮性卵巢癌患者年齡、腫瘤分期和手術(shù)殘余病灶與其臨床預(yù)后明顯相關(guān)。確診時年齡≥50歲、FIGO分期為晚期和手術(shù)殘余病灶1cm的患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，病理組織分型和腫瘤的分化程度與患者的臨床預(yù)后無關(guān)。 3XPG基因多態(tài)位點(diǎn)的基因型頻率與卵巢癌患者鉑類化療的預(yù)后關(guān)系 χ2檢驗(yàn)結(jié)果：XPG基因的8個SNP位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率分布在應(yīng)答組和非應(yīng)答組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。然而以患者確診時年齡分層后發(fā)現(xiàn)，在153例確診時年齡≥50歲的上皮性卵巢癌患者中XPGrs1047768C/T多態(tài)的TT和CT+CC基因型(C等位基因)頻率分布在應(yīng)答組和非應(yīng)答組分別為47.7%、52.3%和61.5%、38.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。與攜帶XPG rs1047768TT基因型的患者相比，攜帶rs1047768C等位基因患者產(chǎn)生鉑類抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較低(OR=0.49,95%CI=0.24~0.98)。 4XPG基因的單核苷酸多態(tài)性與上皮性卵巢癌患者PFS及OS的相關(guān)性 生存分析的結(jié)果顯示XPG基因8個SNPs與上皮性卵巢癌患者的PFS、OS無關(guān)。分層分析發(fā)現(xiàn)在153例確診時年齡≥50歲的上皮性卵巢癌患者中，攜帶XPG rs1047768TT和CT+CC(C等位基因)基因型卵巢癌患者的平均PFS分別為19.69月和23.66月；平均OS分別為26.81月和29.48月。XPGrs2296147C/T基因多態(tài)中，攜帶TT和CT+CC基因型卵巢癌患者的平均PFS分別為20.46月和23.33月；平均OS分別為27.10月和29.70月。Kaplan Meier生存曲線顯示攜帶rs1047768C/T和rs2296147C/T多態(tài)不同基因型患者PFS、OS的分布情況。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析（經(jīng)腫瘤分化程度、臨床分期和組織病理學(xué)類型等影響因素調(diào)整后）結(jié)果顯示，與攜帶TT基因型患者相比，攜帶rs1047768C等位基因患者的疾病復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（PFS：HR=0.57;95%CI=0.38-0.87；OS：HR=0.56;95%CI=0.34-0.94)。與rs2296147T/T基因型相比，rs2296147C等位基因可能顯著降低上皮性卵巢癌患者疾病復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)(PFS：HR=0.63,95%CI=0.41~0.98；OS：HR=0.50;95%CI=0.28-0.87)。 結(jié)論： 1XPG基因rs2227869G/C, rs4150387G/A, rs17655C/G, rs3759500C/T,rs4150360C/T和rs751402C/T等位點(diǎn)與上皮性卵巢癌患者鉑類化療預(yù)后無關(guān)。 2在確診時年齡≥50歲上皮性卵巢癌患者中攜帶rs1047768C等位基因的患者鉑類藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)、疾病的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較低。 3XPG rs2296147C/T多態(tài)雖然與上皮性卵巢癌患者鉑類化療應(yīng)答無關(guān)，但rs2296147C等位基因可明顯降低確診時年齡≥50歲上皮性卵巢癌患疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R737.31

【參考文獻(xiàn)】

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1 張瑋;吳飛翔;王琪;黎丹戒;李力;;XPG遺傳多態(tài)位點(diǎn)His46His和His1104Asp與卵巢癌患者鉑類藥物敏感性關(guān)系探討[J];中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志;2012年05期

2 焦伊勝;王永來;張淑蘭;劉曉梅;郝鳳進(jìn);;Livin、Smac在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2009年02期

3 林莉;劉曉晴;宋三泰;;DNA損傷修復(fù)與鉑類耐藥研究進(jìn)展[J];中國腫瘤;2006年01期

本文編號：1591064