本文選題：稽留流產(chǎn)　切入點(diǎn)：BPA　出處：《吉林大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：【研究背景】 雙酚A(bisphenol A，BPA)屬雙酚類化合物，具有雌激素樣作用，是一種環(huán)境雌激素。BPA作為塑料工業(yè)生產(chǎn)聚碳酸酯、環(huán)氧樹(shù)脂、酚醛樹(shù)脂等物質(zhì)的前體物質(zhì)，是一種廣泛應(yīng)用的化工原料，隨著含BPA產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用，BPA已造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染。BPA可通過(guò)多種途徑影響人體內(nèi)分泌及代謝，導(dǎo)致代謝紊亂。大量研究表明，BPA不僅對(duì)心腦血管疾病、II型糖尿病及肥胖等疾病有影響，而且還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌、生殖和免疫系統(tǒng)的發(fā)育有危害�；贐PA對(duì)人類健康的廣泛危害，闡明BPA對(duì)人類健康的影響及其分子機(jī)制，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出各種防制措施是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。 以往研究表明，BPA不僅可引起雄性哺乳動(dòng)物性腺發(fā)育不良、精子數(shù)量減少等，并對(duì)子代生育能力產(chǎn)生影響，而且還可引起雌性哺乳動(dòng)物陰道、子宮、卵巢等生殖器官形態(tài)和功能的改變，與復(fù)雜性子宮內(nèi)膜過(guò)度增生及流產(chǎn)等疾病的發(fā)生密切相關(guān)�；袅鳟a(chǎn)，又稱過(guò)期流產(chǎn)，指孕20周前宮內(nèi)胚胎或胎兒死亡后未及時(shí)排出者。目前，其病因尚不明確，已有實(shí)驗(yàn)研究表明，稽留流產(chǎn)與染色體數(shù)量異常有關(guān)，血清BPA濃度與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，但BPA與稽留流產(chǎn)的關(guān)系及其機(jī)制尚未明確，因此，本研究目的如下: 【目的】 1、通過(guò)探討稽留流產(chǎn)患者血清中BPA水平與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，同時(shí)檢測(cè)稽留流產(chǎn)患者胚胎染色體改變，從而揭示環(huán)境雌激素BPA影響流產(chǎn)是否與染色體數(shù)目異常相關(guān)，為稽留流產(chǎn)的病因?qū)W研究提供新的思路。 2、通過(guò)體外獲取經(jīng)BPA染毒處理的小鼠卵母細(xì)胞，對(duì)染色體核型進(jìn)行分析，檢測(cè)相關(guān)基因表達(dá)變化，并構(gòu)建BPA染毒小鼠妊娠模型，體內(nèi)驗(yàn)證BPA處理階段對(duì)妊娠小鼠胚胎數(shù)量和質(zhì)量及相關(guān)激素分泌和基因表達(dá)的影響，初步探究BPA導(dǎo)致流產(chǎn)的分子機(jī)制。 【對(duì)象和方法】 本課題共分三部分內(nèi)容，第一部分為臨床研究。選擇2010年7月-2013年2月吉林大學(xué)第一醫(yī)院產(chǎn)科門診及住院的稽留流產(chǎn)的孕婦109例，并選取52例孕20周內(nèi)因計(jì)劃外妊娠要求人工流產(chǎn)或引產(chǎn)的正常妊娠孕婦作為對(duì)照，記錄年齡、體重指數(shù)、職業(yè)等人口學(xué)指標(biāo)和臨床病理特點(diǎn)。采用高效液相色譜分析法檢測(cè)血清BPA濃度。取流產(chǎn)患者的絨毛及胎兒組織，采用熒光原位雜交法檢測(cè)染色體異常情況。第二部分為體外實(shí)驗(yàn)，給予ICR雌小鼠雙酚A染毒處理后，收集卵母細(xì)胞，采用C帶染色法分析染色體核型，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂相關(guān)基因表達(dá)變化，初步探討B(tài)PA導(dǎo)致妊娠流產(chǎn)的分子機(jī)制。第三部分為體內(nèi)研究，構(gòu)建BPA染毒小鼠妊娠模型，分成BPA不同處理組，明確BPA對(duì)妊娠小鼠胚胎數(shù)量和質(zhì)量的影響及其相關(guān)分子機(jī)制。 【結(jié)果】 1、本研究共收集109例稽留流產(chǎn)樣本，其中11例樣本因胎兒在宮內(nèi)死亡時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或其他因素未能檢測(cè)到細(xì)胞，視為無(wú)效樣本。此外，收集了52例正常妊娠者作為對(duì)照組�；袅鳟a(chǎn)組與正常妊娠組患者的在年齡、體重指數(shù)、孕期、吸煙和飲酒情況、職業(yè)、受教育程度及民族等人口學(xué)指標(biāo)上均衡可比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清BPA高效液相熒光色譜結(jié)果顯示稽留流產(chǎn)組患者血清BPA濃度（3.381.01μg/L）明顯高于正常妊娠者（1.450.52μg/L），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。亞組分析結(jié)果提示，稽留流產(chǎn)患者中不同妊娠周期（P=0.768）和胚胎性別（P=0.853）者血清BPA水平無(wú)明顯差異。但胚胎染色體異常者血清BPA水平明顯高于染色體正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001）。在調(diào)整了年齡、體重指數(shù)、職業(yè)、民族等方面因素后，隨著血清BPA水平的升高，胚胎染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加(趨勢(shì)檢驗(yàn)P0.05)。FISH檢測(cè)結(jié)果顯示，98例患者中共21例出現(xiàn)染色體異常，單純常染色體出現(xiàn)異常15例，單純性染色體異常4例。性染色體異常XXY聯(lián)合18號(hào)染色體三體異常1例，聯(lián)合21號(hào)染色體單體異常1例。 2、染色體C帶染色法分析結(jié)果顯示，BPA染毒14d的ICR雌鼠MII期卵母細(xì)胞染色體出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為非整倍體。與對(duì)照組相比，BPA處理組小鼠MII期卵母細(xì)胞染色體異常的發(fā)生率顯著升高。熒光定量PCR結(jié)果提示，BPA處理不同時(shí)間的小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂標(biāo)志基因（Stra8和Nalp5)較對(duì)照組均顯著提高，但調(diào)控染色體聚合（Smc1β）和聯(lián)會(huì)（Sycp1）的基因表達(dá)在兩組之間無(wú)顯著差異。此外，BPA處理可顯著上調(diào)卵母細(xì)胞雙鏈DNA斷裂和修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)(Spo11，Rpa，H2ax和Blm)，但Mlh1的表達(dá)無(wú)明顯變化。 3、妊娠前BPA灌胃（5mg/kg/d）處理14d可抑制妊娠期胚胎和子宮的發(fā)育，顯著降低了胚胎數(shù)量，而妊娠期間BPA灌胃（5mg/kg/d）處理11d并不影響胚胎和子宮的發(fā)育。妊娠前BPA灌胃（5mg/kg/d）處理14d對(duì)妊娠期胚胎發(fā)育的抑制作用，可能是通過(guò)下調(diào)子宮中ERα、PR基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 【結(jié)論】 1、稽留流產(chǎn)患者血清BPA濃度顯著高于正常妊娠者，提示孕婦血清中BPA濃度升高與稽留流產(chǎn)密切相關(guān)�；袅鳟a(chǎn)患者中胚胎染色體數(shù)目異常者血清BPA濃度顯著高于染色體正常者，提示BPA濃度升高與稽留流產(chǎn)的胚胎染色體數(shù)目異常密切相關(guān)。 2、BPA染毒處理14d可以導(dǎo)致小鼠卵母細(xì)胞染色體核型發(fā)生異常改變，可能與其上調(diào)減數(shù)分裂過(guò)程中相關(guān)基因（Stra8、Nalp5、Spo11、Rpa、 H2ax和Blm)表達(dá)有關(guān)。 3、妊娠前BPA染毒處理和妊娠前及妊娠期間連續(xù)染毒處理可以減少妊娠小鼠胚胎數(shù)量和重量，而妊娠期間BPA染毒并不影響胚胎數(shù)量和重量，推測(cè)BPA對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育可能產(chǎn)生不良影響。妊娠前BPA處理可降低子宮重量，子宮中ER、PR基因表達(dá)量下降，，推測(cè)BPA可能通過(guò)影響ER、PR表達(dá)，從而影響雌孕激素對(duì)子宮的作用。而且，ER、PR表達(dá)下降進(jìn)而影響胚胎著床亦不除外為自然流產(chǎn)的原因。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R714.21

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1588488