本文選題：胰島素受體基因　切入點(diǎn)：單核苷酸多態(tài)性　出處：《山東大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分 胰島素受體基因與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的病例-對(duì)照研究 研究背景：多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見(jiàn)的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌異常及代謝紊亂所致的疾病,發(fā)病率占生育期婦女的5%-8%。其臨床表現(xiàn)和生化特征具有高度異質(zhì)性,以慢性無(wú)排卵和高雄激素血癥為特征。PCOS確切的遺傳方式及其分子機(jī)制目前仍不明了。近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其病理生理機(jī)制是胰島素抵抗(IR)以及繼發(fā)的高胰島素血癥(HI)所致的代謝紊亂,這可能給PCOS的婦女帶來(lái)嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,主要包括糖脂代謝異常所致的胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)、高血脂癥、心血管疾病(CVD)甚至是代謝綜合征(MS),以及慢性無(wú)排卵使雌激素依賴性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。多個(gè)候選基因已被證實(shí)與PCOS密切相關(guān),在這些候選基因中,胰島素受體(INSR)作為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵位點(diǎn),其基因可能是PCOS的易感基因。INSR基因位于人第19對(duì)染色體短臂末端(19p13.3),在胰島素代謝方面起著重要的作用�，F(xiàn)有證據(jù)顯示胰島素受體(INSR)結(jié)合后缺陷是導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)的分子機(jī)制,胰島素受體的酪氨酸激酶域突變已被證明可導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥(HI)。已有研究發(fā)現(xiàn),INSR基因rs2252673多態(tài)位點(diǎn)與韓國(guó)人以及高加索人群的PCOS發(fā)病相關(guān)。在本課題中,我們選取INSR基因rs2252673位點(diǎn)在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行病例-對(duì)照研究,以探討此位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群PCOS發(fā)病易感性的相關(guān)性。目的：探討胰島素受體(INSR)基因rs2252673單核苷酸多態(tài)性(SNP)與我國(guó)多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病易感性的關(guān)系,進(jìn)一步確證INSR基因在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的風(fēng)險(xiǎn)。 方法：選擇2007年7月-2013年4月在山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院就診的224例漢族PCOS患者和192例對(duì)照組,測(cè)量所有研究對(duì)象的身高、體重,并計(jì)算體重指數(shù)(BMI),并空腹測(cè)定卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睪酮(T)以及雌二醇(E2)；檢測(cè)空腹血糖(FBG)、胰島素(FINS),測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平。提取基因組DNA,采用PCR技術(shù)和直接測(cè)序法對(duì)INSR基因位點(diǎn)rs2252673進(jìn)行基因型分析。根據(jù)其基因型分組,分別比較其各基因組間臨床及代謝指標(biāo)的差異；根據(jù)體重指數(shù)(BMI)對(duì)PCOS患者進(jìn)行分組,對(duì)各亞組之間進(jìn)行基因型的比較。 結(jié)果：(1)PCOS組和對(duì)照組CC、CG和GG基因型頻率分別為8%vs14.6%、38.8%vs42.2%,和53.1%vs43.2%, C、G等位基因頻率分別為27.5%vs35.7%、72.5%vs64.3%；兩組間INSR基因rs2252673基因型頻率及等位基因頻率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)Rs2252673不同基因型間臨床、代謝指標(biāo)比較未發(fā)現(xiàn)明顯的差別(P0.05)。而將基因型CG和GG合并后,CG和GG基因型患者的膽固醇水平偏高(t=2.072,p=0.048)而高密度脂蛋白水平偏低(t=2.274,p=0.026)。而且,雖然在統(tǒng)計(jì)上沒(méi)有意義,CG和GG基因型患者空腹血糖和空腹血胰島素的水平也有升高的趨勢(shì)。(3)在PCOS肥胖組與非肥胖組兩組間SNP rs2252673基因型頻率及等位基因頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異((χ2=0.054, p=0.974; χ2=0.022, p=0.883)。 結(jié)論：Rs2252673位點(diǎn)PCOS組G等位基因頻率明顯高于對(duì)照組,提示攜帶G等位基因的女性可能有較高的PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。INSR基因突變與PCOS糖脂代謝紊亂相關(guān)；INSR基因rs2252673位點(diǎn)多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關(guān),而且這種相關(guān)性不受體重的影響。進(jìn)一步提示INSR基因可能是PCOS的易感基因。 第二部分 胰島素受體基因與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的家系研究 研究背景：絕大多數(shù)PCOS患者伴有胰島素抵抗(IR)且有一定的家族傾向,而且胰島素受體(INSR)在胰島素代謝方面起著重要的作用。在本課題中,我們選取了INSR基因的三個(gè)單核苷酸多態(tài)(SNP)位點(diǎn)(rs3786681、rs17253937和rs2252673)在漢族人口中采用大樣本的核心家系進(jìn)行TDT分析,以探討它們與PCOS發(fā)病易感性的相關(guān)性。TDT分析方法不受遺傳方式的影響,不會(huì)受到人群分層、環(huán)境因素或是遺傳異質(zhì)性的影響。已有研究發(fā)現(xiàn),INSR基因rs2252673多態(tài)位點(diǎn)與韓國(guó)人以及高加索人群的PCOS發(fā)病相關(guān),前期我們針對(duì)此位點(diǎn)在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行了病例-對(duì)照的研究,也提示此位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群PCOS發(fā)病易感性相關(guān)；而rs3786681和rs17253937則來(lái)自于本中心前期進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) SNP掃描,證實(shí)與PCOS密切相關(guān)。 目的：探討胰島素受體(INSR)基因rs3786681、rs17253937和rs2252673三個(gè)SNP與我國(guó)多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病易感性的關(guān)系,進(jìn)一步確證INSR基因在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的風(fēng)險(xiǎn)。 方法：選擇2007年7月-2013年4月在山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院就診的中國(guó)漢族PCOS患者為先證者,采用由其父親、母親以及患者本人組成的224個(gè)滿足經(jīng)典TDT分析的核心家系為研究對(duì)象。測(cè)量所有研究對(duì)象的身高、體重,并計(jì)算體重指數(shù)(BMI),空腹留取靜脈血檢測(cè)血糖(FBG)、胰島素(FINS),測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平。采用PCR技術(shù)和直接測(cè)序法檢測(cè)INSR基因三個(gè)SNPs rs3786681、rs17253937和rs2252673的基因型。采用TDT分析方法驗(yàn)證INSR基因三個(gè)SNPs在PCOS家系中是否存在危險(xiǎn)等位基因的過(guò)度傳遞。 結(jié)果：三個(gè)SNPs rs3786681、rs17253937和rs2252673基因型分布均符合哈迪一溫伯格平衡；進(jìn)行TDT檢驗(yàn)后,SNP rs2252673存在傳遞不平衡,且危險(xiǎn)等位基因G在患病子代中存在過(guò)度傳遞現(xiàn)象,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(transmitted/non-transmitted=120:88; χ2=4.923, p=0.027);而另外兩個(gè)SNPsrs3786681和rs17253937,雖也檢測(cè)到過(guò)度傳遞現(xiàn)象,但經(jīng)過(guò)分析這種傳遞卻沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：在PCOS的核心家系中,INSR基因rs2252673位點(diǎn)多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關(guān),進(jìn)一步提示INSR基因可能是PCOS的易感基因。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R711.75

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張琴芬;韓素萍;崔毓桂;李瑛;馬翔;高莉;冒韻東;劉嘉茵;;胰島素基因可變重復(fù)序列多態(tài)性與PCOS的相關(guān)性[J];國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志;2010年04期

2 劉嘉茵;陳子江;;多囊卵巢綜合征診斷和治療中的爭(zhēng)議問(wèn)題[J];國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志;2011年05期

3 石玉華,盛燕,陳子江,趙力新,王來(lái)誠(chéng),趙躍然,高芹;抵抗素基因第2內(nèi)含子多態(tài)性與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的研究[J];山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2005年08期

4 徐玉萍;曹云霞;易龍;王勇;;胰島素基因多態(tài)性與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究[J];生殖與避孕;2008年09期

5 朱曉明;;中國(guó)多囊卵巢綜合征婦女CYP11a基因啟動(dòng)子的微衛(wèi)星多態(tài)現(xiàn)象(ttta)[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè));2006年11期

6 徐玉萍;曹云霞;王勇;易龍;;胰島素受體基因微衛(wèi)星多態(tài)性與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究[J];中國(guó)婦幼保健;2008年25期

7 楊艷;喬杰;李美芝;;白細(xì)胞介素18、白細(xì)胞介素1β與多囊卵巢綜合征發(fā)病的相關(guān)性研究[J];中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志;2008年01期

8 陳子江,石玉華,趙躍然,李媛,唐蓉,趙力新,張中和;胰島素受體基因多態(tài)性與多囊卵巢綜合征發(fā)病的關(guān)系[J];中華婦產(chǎn)科雜志;2004年09期

9 金麗,黃荷鳳,金帆,錢羽力;多囊卵巢綜合征患者胰島素受體基因外顯子17的多態(tài)性研究[J];中華婦產(chǎn)科雜志;2005年05期

10 趙君利,陳子江,趙躍然,趙力新,王來(lái)成,唐蓉,馬增香;纖溶酶原激活物抑制因子1基因啟動(dòng)子區(qū)4G和5G多態(tài)基因型分布及其與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究[J];中華婦產(chǎn)科雜志;2005年08期

，

本文編號(hào)：1560013