本文選題：Kisspeptin　切入點：GPR54　出處：《鄭州大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景胚胎著床(Embryo Implantation)也稱胚胎植入,是具有植入能力的胚泡和具備容受性的子宮內膜互相接受的過程。胚胎植入成功與否,不僅取決于胚胎能否發(fā)育成具有著床能力的囊胚,還取決于子宮內膜協(xié)同性地進入對胚胎具有容受性的狀態(tài)。隨著輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)的不斷發(fā)展和優(yōu)化,使胚胎質量有了很大改善和提高,但臨床上胚胎移植的著床率不到50%,仍徘徊在較低的水平,甚至出現(xiàn)多次移植失敗。目前多數學者認為反復移植失敗(recurrent implantation failure,RIF)是指40歲以下的不孕女性既往接受新鮮或凍融周期移植次數≥3次且移植優(yōu)質胚胎數≥4個后仍不能正常妊娠。導致RIF的因素包括配子/胚胎因素、子宮因素、免疫因素、血栓形成等,但RIF發(fā)生的確切機制目前仍不明確,已知2/3的RIF是由子宮內膜容受性失調引起的,子宮內膜組織在性激素、細胞因子、粘附分子和糖蛋白等多種因素調節(jié)下發(fā)生一系列變化從而具備容受胚胎著床的能力稱為子宮內膜容受性,是胚胎正常著床的關鍵。Kisspeptin是由KiSS-1基因編碼的多肽類激素,與其特異性受體GPR54結合后可抑制腫瘤的轉移,并能夠在下丘腦垂體水平調控促性腺激素的釋放,進而調節(jié)生殖功能和參與青春期的啟動,調控卵泡發(fā)育和促進排卵等多種生物學進程。進一步研究發(fā)現(xiàn)Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)在子宮內膜表達,能夠調節(jié)胚胎滋養(yǎng)層在子宮內膜的遷移和侵襲,參與子宮內膜蛻膜化、胚胎著床、胎盤形成等生物學進程,在妊娠的建立和維持中發(fā)揮著重要作用。分泌型糖蛋白LIF屬于白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)家族的一員,在子宮內膜不同月經周期差異性表達,其表達量于黃體中、晚期達到峰值,是目前國內外公認的能夠反映子宮內膜容受性的標記物分子之一,在子宮內膜容受性的建立和子宮內膜蛻膜化進程中起著極其重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn),Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)于小鼠妊娠早期時空性表達于母胎界面,其表達水平受E2、P4影響;KiSS-1-/-基因敲除的小鼠,其子宮內膜LIF的表達極低,在補充外源性LIF后,能夠部分補救突變型雌鼠(KiSS-1-/-)的胚胎著床情況。據此推測Kisspeptin/GPR54信號通路可能通過調控子宮內膜上LIF的表達參與小鼠胚胎著床過程,以上研究數據均來源于動物實驗,那么Kisspeptin、GPR54、和LIF在人類RIF患者植入窗期子宮內膜中的表達較正常對照組是否發(fā)生變化,這種變化是否與RIF患者子宮內膜容受性受損有關,本課題擬通過相關實驗對以上問題進行初步探討。目的:檢測正常妊娠組女性和RIF患者子宮內膜上Kisspeptin、GPR54和LIF的表達和定位,探索導致RIF患者子宮內膜容受性受損的因素,為改善RIF患者子宮內膜容受性和提高ART中胚胎著床率和妊娠率提供理論依據。方法:選取2016年10月至2017年3月期間擬于鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行新鮮或凍融試管嬰兒助孕并符合入選標準的助孕患者,于黃體中后期行宮腔鏡檢查或子宮內膜刺激時收集其子宮內膜組織,并采集當日空腹靜脈血,通過常規(guī)病理學檢查和血清中E2、P的水平確定所有標本均為分泌期子宮內膜;應用實時熒光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和免疫組織化學技術,檢測Kisspeptin、GPR54和LIF在正常妊娠女性和RIF患者植入窗期子宮內膜上的表達和定位,并進行統(tǒng)計學分析。結果:1.實時熒光定量PCR結果顯示:相對于正常妊娠組,KiSS-1、GPR54和LIF的mRNA在RIF組女性子宮內膜中的表達均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義;2.免疫組化結果顯示:子宮內膜植入窗期,LIF主要表達于子宮內膜腺上皮和腔上皮細胞的細胞漿和細胞膜,在間質細胞中可見少量表達,Kisspeptin、GPR54主要表達于子宮內膜腺上皮細胞的細胞漿和細胞膜,Kisspeptin在間質細胞中幾乎未見表達,GPR54在間質細胞有少量表達;經積分光密度分析,相對于正常妊娠組,三者在RIF組女性子宮內膜中的表達顯著降低。結論:1.Kisspeptin、GPR54和LIF在反復移植失敗患者植入窗期子宮內膜中表達均下降;2.Kisspeptin、GPR54在正常女性和RIF患者植入窗期子宮內膜上的表達和變化特點與LIF一致,Kisspeptin、GPR54可能也參與RIF患者子宮內膜容受性的改變。
[Abstract]:The background of embryo implantation (Embryo Implantation) is also known as the embryo implantation, implantation process has ability of blastocyst and endometrial receptivity have to accept each other. Embryo implantation success depends not only on whether embryo develops into a blastocyst implantation, but also depends on the coordination of endometrial receptivity for the embryo has entered the state of with assisted reproductive technology (assisted reproductive technology, ART) of the continuous development and optimization, the embryo quality has been greatly improved and enhanced, but the embryo implantation rate in clinic is less than 50%, still hovering at a relatively low level, even repeated graft failure. At present, most scholars think that the repeated implantation failure (recurrent implantation failure, RIF) refers to the previous infertile women under the age of 40 to accept fresh or frozen transfer cycles with more than 3 times and the number of high-quality embryos transferred more than 4 still can not Normal pregnancy. Factors leading to RIF including the gamete / embryo factors, uterine factors, immune factors, such as thrombosis, but the exact pathogenesis of RIF remains unclear, known 2/3 RIF is caused by uterine receptivity disorders, endometrial tissue factor in sex hormones, cell adhesion molecules, ability to regulate a variety of factors under the glycoprotein and a series of changes which have the receptivity of embryo implantation is called endometrial receptivity and embryo implantation is the key to.Kisspeptin normal is a polypeptide hormone KiSS-1 gene encoding, metastasis and its specific receptor GPR54 binding could inhibit tumor, and gonadotropin-releasing hormone in the regulation of the hypothalamic pituitary level release. To regulate reproduction and participate in adolescent initiation, regulation of follicular development and ovulation promoting a variety of biological processes. Further study found that Kisspeptin/ in GPR54 system Endometrial expression can regulate trophoblast migration and invasion in endometrial, involved in endometrial decidualization, embryo implantation, placental formation and other biological processes, plays an important role in the establishment and maintenance of pregnancy. The LIF secreted glycoprotein belonging to the interleukin -6 (interleukin-6, IL-6) is a member of the family, the expression of in the endometrium of different menstrual cycle differences, the expression level in corpus luteum, late peak, is recognized at home and abroad can reflect one of the molecular markers of endometrial receptivity, capacity plays a very important role of the establishment and decidualization process in the endometrium. Recent studies have found that the system of Kisspeptin/GPR54 in mice during early pregnancy time expressed in maternal fetal interface, P4 influence the expression level of E2, KiSS-1-/-; gene knockout mice, the expression of LIF in endometrium in very low. The supplement of exogenous LIF, can remedy the mutant female mice (KiSS-1-/-) embryo implantation. It is inferred that Kisspeptin/GPR54 signaling pathway may be involved in the process of embryo implantation in mice by regulating the expression of LIF in endometrium, the above data were obtained from animal experiments, then Kisspeptin, GPR54, and LIF expression in human RIF patients implantation window endometrium in compared with normal control group is changed, if the change in patients with RIF impaired endometrial receptivity, this project intends to carry on to the above problem related experiment preliminarily. Objective: to detect the normal pregnancy group and female RIF patients with endometrial Kisspeptin expression and localization of GPR54 and LIF, explore cause RIF factors in patients with impaired uterine receptivity, in order to improve RIF in patients with endometrial receptivity and improve ART in embryo implantation rate and pregnancy rate theory Basis. Methods: from October 2016 to March 2017 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University for fresh or frozen thawed IVF pregnancy and eligible patients with progesterone in luteal stage, hysteroscopy or endometrial stimulation when collecting the endometrial tissue, and collect the venous blood examination and E2 in serum by routine pathology, P to determine the level of all specimens for secretory endometrium; real-time fluorescence quantitative PCR (quantitative real-time PCR qPCR application, Kisspeptin) detection and immunohistochemical techniques, GPR54 and LIF in the expression and localization of women and RIF in patients with endometrial implantation window of normal pregnancy, and statistical analysis. Results: 1. real time fluorescence quantitative PCR results showed that: compared with the normal pregnancy group, KiSS-1, GPR54 and LIF mRNA expression in RIF group of women of the uterus Decreased significantly, the difference was statistically significant; 2. immunohistochemistry results showed that: the endometrial implantation window, LIF is mainly expressed in endometrial glandular and luminal epithelial cell cytoplasm and membrane of the cells in the stromal cells of the visible expression of a small amount of Kisspeptin, GPR54 is mainly expressed in endometrial epithelial cell cytoplasm and the cell membrane, almost no expression of Kisspeptin in stromal cells, GPR54 was expressed in mesenchymal cells; analysis of the integral optical density, compared with the normal pregnancy group, the expression of RIF in three groups of women in the endometrium were significantly decreased. Conclusion: 1.Kisspeptin, GPR54 and LIF in repeated implantation failure decreased expression in patients with implantation the window phase of endometrium; 2.Kisspeptin, GPR54 and RIF in normal female patients with endometrial implantation window on the expression and characteristics of changes consistent with LIF, Kisspeptin, GPR54 may also be involved in the endometrium of patients with RIF Receptivity to change.

【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R714.8

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本文編號：1556822