本文關(guān)鍵詞： 卵巢漿液性腺癌 兩級(jí)分級(jí) P53 Grb2 β-catenin NID1 子宮內(nèi)膜腫瘤 卵巢 婦科外科手術(shù) 預(yù)后 發(fā)病年齡 保留生育能力　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分：卵巢低級(jí)別、高級(jí)別漿液性腺癌分子標(biāo)志物研究 背景 卵巢漿液性腺癌(OSC)是卵巢上皮癌中最常見的組織學(xué)類型。2004年,Malpica等首先提出了OSC的兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng),將OSC分為低級(jí)別漿液性腺癌(LGSC)和高級(jí)別漿液性腺癌(HGSC).研究發(fā)現(xiàn)LGSC和HGSC不僅組織學(xué)特征不同,在細(xì)胞起源、腫瘤發(fā)生演進(jìn)過程、臨床特征(尤其對(duì)化療藥物的敏感性及預(yù)后)等方面存在顯著差異。因此,通過兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)一步了解OSC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,尋找腫瘤特異性的蛋白質(zhì)分子標(biāo)志物,為腫瘤的分子靶向治療提供理論依據(jù)迫在眉睫。 目的 本研究旨在分析LGSC、HGSC的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后。尋找在LGSC、HGSC中特異表達(dá)的蛋白,并在臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證,為卵巢漿液性腺癌的個(gè)體化治療尋找新的靶點(diǎn)。 方法 由病理科醫(yī)師對(duì)前期工作中原代培養(yǎng)的6例卵巢癌及挑選的OSC患者的病理切片進(jìn)行復(fù)閱,按照MDACC的兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)；繼而采用DAVID和RSoftware軟件對(duì)本實(shí)驗(yàn)室前期構(gòu)建的卵巢癌相關(guān)分泌/釋放蛋白質(zhì)組進(jìn)行GO富集和network分析；挑選出在LGSC和HGSC中特異表達(dá)的蛋白；采用雙抗體夾心ELISA技術(shù)檢測(cè)候選蛋白在265例卵巢漿液性腺癌患者和102例健康女性體檢者血漿中的水平；采用IHC方法在不同卵巢腫瘤組織中檢測(cè)候選蛋白的表達(dá)水平。此外,本研究對(duì)前期工作中鑒定出的NID1蛋白擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證,分析NIDl在卵巢漿液性腺癌中的診斷及臨床意義。 結(jié)果： (1).本研究回顧性分析了271例明確兩級(jí)分級(jí)的OSC患者的臨床病例資料,分為低級(jí)別組(n=38,占12.7%)和高級(jí)別組(n=233,占87.3%)。低級(jí)別組和高級(jí)組在腫瘤家族史、術(shù)前CA125水平、手術(shù)病理分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前新輔助化療、淋巴結(jié)切除及術(shù)后治療情況等方面,均無顯著差異(P0.05)。兩組中對(duì)鉑類耐藥的患者所占比例比較,無顯著差異(P=0.280)。低級(jí)別組年齡≤50歲的患者所占比例較高級(jí)別組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。與傳統(tǒng)WHO分級(jí)相比,低級(jí)別組中以高中分化(57.1%)為主,而高級(jí)別組中以中低分化(98.6%)為主。全組中位隨診時(shí)間為26.9個(gè)月(2.4～79.9個(gè)月),失訪率為4.1%。預(yù)后單因素分析顯示兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)對(duì)全組患者OS有顯著影響(P=0.034),對(duì)PFS無影響(P=0.225)。多因素分析顯示兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)并非為卵巢漿液性癌的獨(dú)立預(yù)后因素。 (2).通過生物信息分析,我們從數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選了β-catenin和Grb2兩個(gè)蛋白,采用ELISA技術(shù)檢測(cè)了其在OSC患者及健康女性血漿中的水平。研究發(fā)現(xiàn),P-catenin和Grb2蛋白在OSC患者血漿中的水平顯著低于健康體檢者(P0.001)；進(jìn)一步分析顯示,外周血中β-catenin和Grb2蛋白水平與OSC患者的發(fā)病年齡、術(shù)后殘存腫瘤大小、FIGO分期、組織學(xué)分級(jí)(WHO)、兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、對(duì)鉑類藥物的敏感性及預(yù)后均無關(guān)(P0.05),僅Grb2蛋白水平在行新輔助化療的患者中顯著高于直接手術(shù)者。 (3).本研究采用IHC方法檢測(cè)了p53、β-catenin和Grb2蛋白在不同卵巢腫瘤組織中的表達(dá),特別是在OSC組織中的表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn),p53、Grb2蛋白在HGSC、LGSC中表達(dá)水平不同：在LGSC中,p53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低,多為散在強(qiáng)陽(yáng)性分布,Grb2蛋白呈高表達(dá)；在HGSC中,p53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高,多為彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性分布,Grb2蛋白呈低表達(dá)；β-catenin蛋白與兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)無關(guān),β-catenin蛋白表達(dá)陽(yáng)性者較表達(dá)陰性者預(yù)后好；p53、β-catenin口Grb2蛋白在OSC組織中的表達(dá)水平與發(fā)病年齡、有無腫瘤家族史、是否行新輔助化療、術(shù)后殘存腫瘤大小、FIGO分期及組織學(xué)分級(jí)(WHO)均無關(guān)(P0.05)。 (4).本研究發(fā)現(xiàn),NID1蛋白在OSC患者血漿中較健康人群顯著升高,尤其在晚期(Ⅲ/Ⅳ)及術(shù)前行新輔助化療的OSC患者中顯著升高(P0.05);NID1蛋白水平與OSC患者術(shù)后殘存腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)(WHO)、兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)及化療敏感性均無關(guān)(P0.05)；采用ROC曲線下面積評(píng)估NID1的檢驗(yàn)效能,結(jié)果顯示,NID1可以區(qū)分OSC患者與健康人群(AUC0.65,95%CI0.59～0.71),但不能用于早期診斷(AUC0.65,95%CI,0.41～0.54),其并不優(yōu)于CA125。 結(jié)論 (1).與HGSC相比,LGSC發(fā)病率低,發(fā)病年齡較年輕,預(yù)后較好。兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)并非為卵巢漿液性癌的獨(dú)立預(yù)后因素。 (2).β-catenin和Grb2不適合作為卵巢漿液性腺癌的血清標(biāo)志物。 (3).在卵巢漿液性腺癌組織中,P53、Grb2蛋白在LGSC和HGSC組織中表達(dá)水平不同,β-catenin蛋白與兩級(jí)分級(jí)系統(tǒng)無關(guān),β-catenin蛋白表達(dá)陽(yáng)性者較表達(dá)陰性者預(yù)后好。 (4).NID1可能作為輔助診斷卵巢漿液性腺癌的分子標(biāo)志物,可能用于監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷。 第二部分：40歲以下子宮內(nèi)膜癌保留卵巢臨床分析 背景： 近幾年,隨著子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的增加,年輕患者的患病率呈上升趨勢(shì)。子宮內(nèi)膜癌的的主要術(shù)式為子宮雙附件切除,對(duì)年輕的患者切除卵巢將嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量,增加總體的病死率。因此,如何在不增加年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的前提下,盡可能地保留患者的卵巢功能,提高患者生活質(zhì)量,成為研究的熱點(diǎn)問題。 目的： 本研究旨在分析40歲以下子宮內(nèi)膜癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后,探討其合并卵巢惡性腫瘤的影響因素及Ⅰ期患者保留卵巢功能的安全性。 方法： 回顧性分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1999年1月至2012年1月收治的140例年齡≤40歲的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理資料。納入75例Ⅰ期患者,根據(jù)術(shù)中是否保留卵巢分為保留卵巢組(20例)及切除卵巢組(55例),比較分析兩組的臨床病理特征及預(yù)后。 結(jié)果： (1).140例患者占同期收治的子宮內(nèi)膜癌患者的7.9%；早期(Ⅰ-Ⅱ期)患者占73.6%,高、中分化患者所占比例為82.9%,88.6%患者為子宮內(nèi)膜樣腺癌。全組5年總生存率及無瘤生存率分別為90.3%、84.8%,多因素分析顯示是否合并卵巢惡性腫瘤對(duì)年輕子宮內(nèi)膜癌患者總生存率和無瘤生存率均產(chǎn)生顯著影響(P0.05)。本研究組合并卵巢惡性腫瘤者26例,占全組的18.6%,多因素分析顯示合并卵巢惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素按危險(xiǎn)強(qiáng)度排列依次為宮旁侵潤(rùn)、CA125水平、手術(shù)病理分期及年齡。 (2).75例患者中,保留卵巢組13例保留雙側(cè)卵巢、7例保留單側(cè)卵巢。保留卵巢組與切除卵巢組在在發(fā)病年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)病理分期、病理類型、病理分級(jí)、腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)結(jié)果及術(shù)后治療方式等方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；而術(shù)前血CA125水平升高保留卵巢組有5例(25%,5/20),切除卵巢組為10例(18%,10/55),兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。切除卵巢組行盆腔淋巴結(jié)切除或活檢術(shù)的比例顯著高于保留卵巢組[分別為35%(7/20)、84%(46/55)],兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。75例患者的中位隨診時(shí)間31.7個(gè)月(0～160個(gè)月),共有2例患者復(fù)發(fā)。保留卵巢組及切除卵巢組5年總生存率(分別為100%、100%)和5年無瘤生存率(分別為90.0%、95.5%)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.579)。 結(jié)論： 年輕子宮內(nèi)膜癌患者多為早期,病理類型多為子宮內(nèi)膜樣腺癌,預(yù)后較好,但合并卵巢惡性腫瘤者預(yù)后差。保留卵巢對(duì)年輕Ia期、分化好的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的生存無顯著影響,需除外合并卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此類患者保留卵巢功能的安全性仍需大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.31
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本文編號(hào)：1554385