本文關(guān)鍵詞：PHLPP、FOXO3a和RAD51在卵巢漿液性癌中的表達(dá)及臨床意義

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【摘要】：目的:卵巢上皮性腫瘤是卵巢腫瘤中最常見的組織學(xué)類型,占原發(fā)性卵巢腫瘤50%~70%,占卵巢惡性腫瘤的85%~90%,是女性生殖器官腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤。卵巢上皮性腫瘤的病理學(xué)類型包括卵巢漿液性癌、粘液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌,其中卵巢漿液性癌最常見,約占卵巢上皮性癌的40-60%。近年來通過對形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)等的研究提示卵巢漿液性癌能夠很好的應(yīng)用二元發(fā)病理論:卵巢低級別漿液性腺癌是由良性→交界性→惡性演變過程而逐步發(fā)展,卵巢高級別漿液性腺癌直接來源于卵巢表面上皮,也有研究提示來源于輸卵管上皮組織。卵巢漿液性腺癌是一種基因疾病,其發(fā)生、發(fā)展的過程基礎(chǔ)是基因的異常,涉及到抑癌基因的失活與癌基因的激活,總體的來說是一種多因素的、多步驟的生物學(xué)行為。PHLPP是一種抑癌基因,在許多種腫瘤組織中低表達(dá),如:卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤等。研究發(fā)現(xiàn),PHLPP通過使PI3K-AKT信號通路中的AKT的疏水基團(tuán)去磷酸化,使其通路抑制,從而實現(xiàn)對AKT下游的因子的負(fù)調(diào)控。Foxo3a作為PI3K-Akt信號通路中的AKT下游重要的信號分子,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。Fox O3a是FOXO家族中的重要一員,通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,參與細(xì)胞增殖、分化、發(fā)展及血管生成等。Fox O3a廣泛的存在于人體的各個組織,如:結(jié)腸、乳腺、胃、卵巢等組織中。在PI3K-AKT信號通路中被AKT磷酸化后的Fox O3a可通過對下游基因的調(diào)控而促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。RAD51就是Fox O3a重要的下游分子之一,RAD51基因是DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因,其表達(dá)的RAD51蛋白是進(jìn)行同源重組修復(fù)的關(guān)鍵酶。近年來的研究發(fā)現(xiàn),在許多腫瘤組織(乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等)RAD51的表達(dá)升高,從而導(dǎo)致同源重組的能力增高,使基因的不穩(wěn)定性增加,從而導(dǎo)致細(xì)胞重組修復(fù)失控、凋亡、基因突變等,和腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。本研究應(yīng)用免疫組化三步法的研究方法及卵巢二元論模型的理論基礎(chǔ),檢測在正常卵巢組織、漿液性囊腺瘤(良性)、交界性漿液性腫瘤、卵巢低級別漿液性癌PHLPP、Fox O3a、RAD51的表達(dá),以及在輸卵管組織、卵巢高級別漿液性癌兩組里三者的表達(dá)規(guī)律,從而進(jìn)一步探討卵巢漿液性腺癌高、低兩種不同級別的發(fā)病機制,從而對卵巢漿液性癌的預(yù)后和治療方面提供相關(guān)的參考依據(jù)。方法:收集2006年1月至2011年1月河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的婦產(chǎn)科初次進(jìn)行手術(shù)治療的北方漢族女性,術(shù)前未進(jìn)行任何的化學(xué)及放射治療、均是第一次手術(shù)治療、術(shù)后病理組織證實的、具有完整的臨床資料的臨床病例,共145例,其中卵巢高、低級別漿液性腺癌分別為46例和26例、卵巢漿液性交界性囊腺瘤21例,卵巢漿液性囊腺瘤35例。根據(jù)二元理論,高級別漿液性腺癌起源于卵巢組織,低級別漿液性腺癌起源于輸卵管上皮,故選取正常卵巢組織9例及正常輸卵管組織8例為對照。運用免疫組織化學(xué)三步法的實驗方法來檢測正常卵巢組織、卵巢漿液性囊腺瘤、卵巢交界性漿液性囊腺瘤、卵巢低級別漿液性腺癌中,以及輸卵管組織與卵巢高級別漿液性腺癌中,PHLPP、Fox O3a、RAD51的表達(dá)情況,在整個實驗過程中嚴(yán)格按照免疫組化三步法試劑盒的操作說明書進(jìn)行,用磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作為陰性對照,而陽性對照選擇的是已知的陽性病理切片。統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS21.0軟件,采用卡方檢驗來處理計數(shù)資料,Kaplan-Meier單因素分析,繪制相應(yīng)的生存曲線,計算出生存率;Cox多因素分析各因素對卵巢漿液性腺癌預(yù)后的影響;Log-rank檢驗法比較患者的生存率之間是否有差別。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果:1 PHLPP在卵巢漿液性腺癌(不同級別)中的表達(dá)及對預(yù)后的影響在卵巢漿液性腺癌高級別組、輸卵管組、低級別組、交界性組、囊腺瘤組、正常卵巢組,PHLPP陽性的表達(dá)例數(shù)為11/46、6/8、6/26、16/21、32/35、9/9,表達(dá)率為23.9%、75.0%、23.1%、76.2%、91.4%、100%。統(tǒng)計分析結(jié)果,高級別組PHLPP陽性的表達(dá)率明顯低于輸卵管組,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。低級別組與交界性組、囊腺瘤組和正常卵巢組存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其余各組間無統(tǒng)計學(xué)差異。高級別組和低級別組之間的表達(dá)率也無明顯差異(P0.05)。在46例高級別組中,PHLPP蛋白表達(dá)陰性的3年和5年生存率為32.0%和8.0%;PHLPP蛋白表達(dá)陽性的3年和5年生存率為37.5%和12.5%;統(tǒng)計學(xué)分析表明PHLPP蛋白陽、陰性表達(dá)的3年生存率之間無顯著差異(P0.05),其5年生存率也不存在顯著差異(P0.05)。在26例低級別組,PHLPP蛋白表達(dá)陰性的3年和5年生存率為58.3%和16.7%;PHLPP蛋白表達(dá)陽性的3年和5年生存率為80.0%和60.0%;統(tǒng)計學(xué)分析表明:低級別中PHLPP蛋白陽、陰性表達(dá)者的3年生存率和5年生存率不存在顯著差異(P0.05)。2 Fox O3a在卵巢漿液性腺癌(不同級別)中的表達(dá)及對預(yù)后的影響在卵巢漿液性腺癌高級別組、輸卵管組、低級別組、交界性組、囊腺瘤組、正常卵巢組,Fox O3a陽性的表達(dá)例數(shù)為12/46、6/8、7/26、13/21、29/35、9/9,表達(dá)率為26.1%、75%、26.9%、61.9%、82.9%、100%。統(tǒng)計分析結(jié)果,Fox O3a蛋白在卵巢漿液性腺癌高級別組的表達(dá)顯著低于正常輸卵管組(P0.05)。在低級別組的表達(dá)率顯著低于交界性組、囊腺瘤組和正常卵巢組,在交界性組的表達(dá)率也顯著低于正常卵巢組(P0.05)。高級別組和低級別組之間的表達(dá)率也無明顯差異(P0.05)。Fox O3a在46例高級別組,表達(dá)陽性的3年和5年生存率為57.1%和28.6%;Fox O3a表達(dá)陰性的3年和5年生存率為26.9%和3.8%;統(tǒng)計分析示,高級別組中Fox O3a陽、陰性的表達(dá)者3年的生存率無差異(P0.05),Fox O3a表達(dá)陽性5年的生存率顯著的高于陰性組(P0.05)。在26例低級別組,Fox O3a陽性表達(dá)的3年和5年生存率為83.3%和66.7%;Fox O3a陰性表達(dá)的3年和5年生存率為55.6%和0%;統(tǒng)計學(xué)分析表明,在低級別組中Fox O3a蛋白陽、陰性表達(dá)者的3年生存率不存在顯著差異(P0.05),Fox O3a表達(dá)陽性5年的生存率顯著的高于陰性組(P0.05)。3 RAD51在卵巢漿液性腺癌(不同級別)中的表達(dá)及對預(yù)后的影響在卵巢漿液性腺癌高級別組、輸卵管組、低級別組、交界性組、囊腺瘤組、正常卵巢組,RAD51陽性的表達(dá)例數(shù)為33/46、1/8、17/26、10/21、9/35、2/9,表達(dá)率為71.7%、12.5%、65.4%、47.6%、25.7%、22.2%。統(tǒng)計分析結(jié)果,RAD51蛋白在高級別組的表達(dá)顯著高于正常輸卵管組,差異存在統(tǒng)計學(xué)的意義(P0.05)。低級別組陽性的表達(dá)率顯著低于正常卵巢組和囊腺瘤組(P0.05)。高級別組和低級別組之間的表達(dá)率無明顯差異(P0.05)。RAD51在46例高級別組,表達(dá)陽性3年和5年的生存率為25.0%和4.2%;RAD51陰性的3年和5年的生存率是55.6%、22.2%;統(tǒng)計分析示,RAD51陽性的3年生存率和5年生存率均顯著的低于陰性組(P0.05)。在26例低級別組,RAD51陽性的3年和5年的生存率為55.7%和11.1%;RAD51陰性的患者的3年和5年的生存率是85.7%、57.1%;統(tǒng)計分析,RAD51陽性與陰性的3年生存率之間無顯著差異(P0.05),其5年生存率陰性組明顯高于陽性組(P0.05)。4卵巢漿液性腺癌不同級別的COX多因素生存分析將PHLPP、Fox O3a、RAD51、年齡、轉(zhuǎn)移、臨床分期、化療、多種因素納入卵巢不同級別漿液性腺癌的Cox多因素生存分析,發(fā)現(xiàn):在卵巢漿液性腺癌高級別組中,術(shù)后化療進(jìn)入Cox比例風(fēng)險回歸模型,說明術(shù)后化療是影響高級別組的獨立預(yù)后因子。在卵巢漿液性腺癌低級別組中,沒有因素能夠進(jìn)入Cox比例風(fēng)險回歸模型。結(jié)論:1卵巢漿液性腺癌高級別組PHLPP、Fox O3a蛋白的表達(dá)降低,而RAD51蛋白的表達(dá)升高,提示三種基因可能參與了卵巢高級別漿液性腺癌的發(fā)生。2卵巢漿液性腺癌(低級別)、漿液性囊腺瘤(交界性)、漿液性囊腺瘤(良性組)、正常卵巢組織中PHLPP、Fox O3a蛋白的表達(dá)逐漸升高,而RAD51蛋白的表達(dá)逐漸降低,三者可能參與卵巢漿液性腺癌(低級別)發(fā)病的過程。3 PHLPP、Fox O3a、RAD51三種蛋白在卵巢漿液性腺癌低、高級別組中的表達(dá)無顯著差異,說明卵巢不同級別的漿液性腺癌的發(fā)生可能存在許多共同分子基礎(chǔ)。4 PHLPP對卵巢高級別組和低級別組的預(yù)后無顯著意義,Fox O3a對高、低級別組的長期生存明顯相關(guān),RAD51對卵巢高級別組和低級別組的預(yù)后有一定的判斷價值。5巢高級別漿液性腺癌中,術(shù)后化療進(jìn)入Cox比例風(fēng)險回歸模型。在卵巢低級別漿液性腺癌中,沒有因素能夠進(jìn)入Cox比例風(fēng)險回歸模型。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31

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