本文關(guān)鍵詞：兒童Alport綜合征的臨床及遺傳學(xué)特征研究

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【摘要】：研究背景Alport綜合征(Alport sydrome, AS)是一種常見的遺傳性腎小球疾病,以持續(xù)性血尿、晶體及眼底改變、高頻神經(jīng)性耳聾及進(jìn)行性腎功能衰竭為主要臨床特征。AS有3種不同的遺傳方式,85%為X連鎖顯性遺傳(X-linked Inheritance AS, XLAS),由編碼α5鏈的COL4A5基因突變所致,病變基因定位于Xq21-q22;15%是常染色體隱性遺傳(Autosomal Recessive Inheritance, ARAS),其致病基因是COL4A3或COL4A4基因,病變基因定位于2q35-q37；罕見的有常染色體顯性遺傳(Autosomal dominant inheritance AS, ADAS),致病基因亦為COL4A3或COL4A4基因。過去認(rèn)為AS為一種罕見病,早期調(diào)查發(fā)現(xiàn)AS的發(fā)病率為1：5000～10000我國大樣本資料顯示,全國兒科2315例行腎活檢的患者中,AS占1.2%,隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步以及對遺傳病認(rèn)識的提高和重視,臨床上可見越來越多有關(guān)AS的報道。AS目前尚無特異性的根治方法,患兒多進(jìn)展至終末期腎功能不全。在兒童終末期腎病(End-stage Renal Disease, ESRD)中,AS患兒約占3%。因其危害性極大,越來越引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。但AS患兒發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣,相當(dāng)一部分患兒臨床表現(xiàn)不典型,臨床醫(yī)師極易漏診或誤診,且AS預(yù)后較差,因此早期鑒別和診斷AS具有重要的臨床意義。目前認(rèn)為對于AS診斷較為可靠的標(biāo)準(zhǔn)為3條：電鏡下腎小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)出現(xiàn)典型的超微結(jié)構(gòu)改變；皮膚或腎組織基底膜Ⅳ型膠原α鏈表達(dá)異常；COL4A5/3/4基因突變。臨床上30%的AS患者基底膜Ⅳ型膠原α鏈可無缺失表達(dá),目前該現(xiàn)象并無確切的機(jī)制進(jìn)行闡述,推測是因?yàn)槟承┩蛔儗Β粜湍z原α鏈的結(jié)構(gòu)和功能影響不大所致。AS患兒在疾病早期,電鏡下腎小球基底膜可表現(xiàn)正常或僅表現(xiàn)為彌漫性變薄,并非所有AS均表現(xiàn)為GBM彌漫厚薄不均、分層甚至斷裂等特征性病理改變。因此,對于基底膜Ⅳ型膠原α鏈表達(dá)正�；螂婄R下GBM未出現(xiàn)典型超微病變者,亦不能輕易排除AS。對于AS而言,臨床表現(xiàn)以及腎組織(或皮膚)的Ⅳ型膠原α鏈染色及腎組織電鏡檢查僅為AS的診斷提供輔助資料,確診該病最可靠的標(biāo)準(zhǔn)是基因診斷。AS相關(guān)致病基因有3個,分別為COL4A5基因(51個外顯子)、COL4A3基因(52個外顯子),COL4A4基因(48個外顯子),因其外顯子數(shù)目龐大且無熱點(diǎn)突變,基因診斷并未廣泛開展。傳統(tǒng)的Sanger法測序認(rèn)為是遺傳病基因診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但其耗時、費(fèi)力且價格昂貴,對于外顯子數(shù)目龐大的AS致病基因并不適用。第二代高通量基因測序(Next generation squencing, NGS)較以往的測序技術(shù)而言,具有高通量、速度快、低成本的特點(diǎn),利用NGS一方面能檢測出遺傳病已知的致病基因,另一方面還可發(fā)現(xiàn)未知致病基因突變或新的基因突變位點(diǎn)。國內(nèi)采用該技木對AS家系進(jìn)行研究的報道較少,多為病例報導(dǎo)或少數(shù)家系的基因突變分析。因此,本研究通過收集30例疑似及確診AS的患兒,通過完善腎臟病理、臨床表現(xiàn)及基因檢測等資料,確立AS患兒的個體化診斷,進(jìn)一步分析AS患兒的基因突變及臨床表型特征,明確AS基因突變類型,豐富AS基因突變數(shù)據(jù)庫,為AS深入的發(fā)病機(jī)制探討提供基礎(chǔ)工作。另外研究中檢測到兩例患兒存在同義突變,分別為c.3246GA (p.1082KK)、 c.465GA (p.155KK),更新了傳統(tǒng)認(rèn)為“同義突變不致病”的觀念,為同義突變的功能驗(yàn)證研究提供了依據(jù)。目的本研究通過收集30例疑似及確診AS的患兒,通過收集AS患兒家系的臨床資料,初步分析AS臨床表型的特點(diǎn)；通過完善腎臟病理、臨床表現(xiàn)及基因檢測等資料,確立AS患兒的個體化診斷,豐富AS的診斷深度；分析AS患兒的基因突變數(shù)據(jù),明確AS基因突變類型,豐富AS基因突變數(shù)據(jù)庫,為AS深入的發(fā)病機(jī)制探討提供基礎(chǔ)工作。方法選取2005年1月至2015年10月在南京總醫(yī)院兒科病區(qū)住院確珍或疑似AS的30例患兒為研究對象。通過基因測序后所有患兒均符合AS診斷標(biāo)準(zhǔn)。收集患兒及家系中患者的性別、起病方式、眼耳病變情況、腎臟損傷表現(xiàn)等資料；收集腎組織病理資料,包括腎組織光鏡、免疫熒光、電鏡及腎組織基底膜Ⅳ型膠原檢查結(jié)果,對AS患兒的臨床表現(xiàn)進(jìn)行初步分析。經(jīng)征得本院倫理委員會批準(zhǔn),患兒家長同意并簽署知情同意書后,收集30個AS家系成員的外周血標(biāo)本,應(yīng)用二代測序外顯子序列捕獲技術(shù),對30個疑似和確診AS患兒的全外顯子組基因進(jìn)行測序,分別設(shè)計(jì)針對突變位點(diǎn)的引物對其直系家屬進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。通過dbSNP數(shù)據(jù)庫、人類基因突變及相關(guān)基本疾病數(shù)據(jù)庫(HMGD數(shù)據(jù)庫)等公共數(shù)據(jù)庫的過濾篩選突變基因,經(jīng)SIFT軟件對突變基因位點(diǎn)進(jìn)行蛋白功能預(yù)測。對基因突變結(jié)果進(jìn)行分析,確立AS患兒個性化的診斷體系。通過家系分析對AS雙基因模式進(jìn)行初步探討。本研究統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±S)表示,兩獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn),多組獨(dú)立樣本采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示,采用Fisher確切概率法。以a=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1 AS患兒臨床表型的初步分析30例患兒均有不同程度的血尿(100%),鏡下血尿者19例(63.33%),男性患兒15例,女性患兒4例；肉眼血尿者11例(36.67%),男性患兒5例,女性患兒6例。不同性別患兒間血尿程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.108)。鏡下血尿者發(fā)病年齡為1月～10歲,平均發(fā)病年齡2.86±2.46歲；肉眼血尿者發(fā)病年齡為1歲～6歲,2.55±1.29歲。兩者發(fā)病年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.388,P=0.701)合并蛋白尿者23例(76.67%),男17例,女6例,無蛋白尿者7例(23.33%),男3例,女4例。根據(jù)24小時尿蛋白定量結(jié)果,將伴有不同程度蛋白尿的患兒分為四組,A組為陰性組,B組為少量蛋白尿組,C組為中等量蛋白尿組,D組為大量蛋白尿組。其中A組7例(23.33%),男3例,女4例；B組4例(13.33%),男3例,女1例；C組15例(50%),男12例,女3例；D組4例(13.33%),男2例,女2例。四組間男女患兒的構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.322)。A組患兒平均發(fā)病年齡為2.71±1.11歲,B組患兒平均發(fā)病年齡4.05±2.85歲,C組患兒平均發(fā)病年齡為2.47±2.47歲,D組患兒平均發(fā)病年齡為2.50±0.58歲,四組間患兒的發(fā)病年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.621)。30例患兒腎功能均處于CKD 1期,腎外表現(xiàn)少見,僅1例男性患兒(6.25%)9歲時檢測出雙側(cè)對稱性感音神經(jīng)性,輕度聽力下降23例患兒行腎穿刺活檢,腎小球微小病變(MCD)13例(56.5%),系膜增生性腎小球腎炎(MsPNG)10例(43.5%),23例患兒均通過腎組織冰凍切片間接免疫熒光法檢測腎組織Ⅳ型膠原α3、α5鏈表達(dá),其中完全或部分表達(dá)缺失19例(82.6%),另4例患兒腎組織Ⅳ型膠原α3、α5鏈表達(dá)正常。9例患兒(39.1%)電鏡結(jié)果見基膜致密層分層撕裂,呈“花籃樣”改變,基膜厚薄不一等AS典型電鏡改變,另2例表現(xiàn)為薄基底膜病,6例表現(xiàn)為系膜增生性改變,6例無腎小球。2 AS患兒的基因突變的測序和分析30例AS患兒,共檢測出35個COL4A5/3/4基因突變位點(diǎn),其中包括錯義突變19個、同義突變2個、剪切位點(diǎn)突變4個、無義突變3個、插入突變2個、缺失突變4個、復(fù)雜突變1個。共發(fā)現(xiàn)COL4A5基因突變24個、COL4A3基因突變6個、COL4A4基因突變5個。通過Sanger測序?qū)蚁党蓡T進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)20例突變來源于母親,8例突變來源于父親,8例為新生突變,1例先證者純合基因突變分別來自父母雙方,1例患兒突變來源不詳。本研究共發(fā)現(xiàn)31例突變類型未見疾病報道。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、腎組織病理檢查、家族史調(diào)查、基因突變分析,所有患兒均能明確診斷為AS。兩例患兒(成員1、25)檢測到COL4A5基因同義突變,分別為c.3246GA(p.1082KK)、c.465GA(p.155KK),經(jīng)家系分析認(rèn)為兩個同義突變均具有致病性。XLAS患兒共26例,男性患兒16例,女性患兒10例。15例患兒的基因突變類型為錯義突變(57.69%),2例為無義突變(7.69%),3例為剪切位點(diǎn)突變(13.04%),2例為插入突變(7.69%),2例為缺失突變(7.69%),2例為同義突變(7.69%)。不同突變類型家系患病成員進(jìn)展至ESRD的年齡差異差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018),錯義突變進(jìn)展至ESRD的速度較無義突變、剪切位點(diǎn)突變、框移突變緩慢。XLAS男性患者比女性患者更早進(jìn)展至ESRD,兩者發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。此外研究還發(fā)現(xiàn)5例患兒合并2個AS致病基因突變(成員1、5、9、12、25),但并不支持Mencarelli等[4]首次提出AS存在雙基因遺傳模式的論斷成立；結(jié)論1 本研究中AS患兒發(fā)病年齡小,血尿?yàn)樽畛Ｒ姷氖装l(fā)癥狀,均未進(jìn)展至腎功能不全,腎外表現(xiàn)少見；AS早期腎組織病理光鏡表現(xiàn)輕微且無特異性,主要以MCD為主；電鏡表現(xiàn)常不典型,Ⅳ型膠原α鏈免疫熒光染色亦存在局限性,僅根據(jù)患兒的臨床表型及腎組織病理結(jié)果,有可能漏診或誤診；2基因檢測完善了AS患兒的個體化診斷體系,有助于AS的早期診斷；明確AS基因突變類型,豐富AS基因突變數(shù)據(jù)庫,為AS深入的發(fā)病機(jī)制探討提供基礎(chǔ)工作；3基因檢測有利于判斷AS患兒的預(yù)后情況,不同遺傳型及不同基因突變類型的患兒預(yù)后均不一致；4通過家系分析,暫不支持AS存在雙基因遺傳模式。
【關(guān)鍵詞】：Alport綜合征 基因診斷 突變 基因型 臨床表型
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R726.9
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 前言17-20
• 第一章 Alport綜合征患兒臨床資料的收集和初步分析20-35
• 1 研究對象20
• 2 研究方法20-21
• 2.1 主要試劑20
• 2.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器20
• 2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析20-21
• 3 病例資料收集21
• 4 輔助檢查21-23
• 4.1 尿液檢查21
• 4.2 腎功能檢查21-22
• 4.3 聽力檢查22
• 4.4 眼部檢查22-23
• 4.5 腎臟組織病理檢查23
• 5 結(jié)果23-30
• 5.1 一般情況23-24
• 5.2 腎臟表現(xiàn)24-26
• 5.3 腎外表現(xiàn)26
• 5.4 腎組織病理情況26-30
• 6 討論30-34
• 7 結(jié)論34-35
• 第二章 Alport綜合征患兒的基因突變的測序和分析35-63
• 1 主要實(shí)驗(yàn)試劑、儀器35-36
• 1.1 主要試劑35
• 1.2 主要儀器35-36
• 1.3 生物信息學(xué)途徑和計(jì)算機(jī)分析軟件36
• 2 實(shí)驗(yàn)方法36-40
• 2.1 標(biāo)本收集和保存36
• 2.2 DNA提取36-37
• 2.3 全外顯子組捕獲與測序37-38
• 2.4 生物信息分析38-39
• 2.5 Sanger測序驗(yàn)證39-40
• 3 基因檢測結(jié)果40-49
• 3.1 錯義突變41-44
• 3.2 同義突變44
• 3.3 剪切位點(diǎn)突變44-45
• 3.4 無義突變45-46
• 3.5 插入突變46
• 3.6 缺失突變46-47
• 3.7 復(fù)雜突變47-49
• 4 AS的個體化診斷49-52
• 5 基因型和臨床表型的關(guān)系研究52-55
• 5.1 AS不同基因突變類型的臨床特點(diǎn)比較52-53
• 5.2 AS不同遺傳方式的臨床特點(diǎn)比較53-55
• 6 AS雙基因模式探討55-59
• 7 討論59-62
• 8 結(jié)論62-63
• 參考文獻(xiàn)63-69
• 附錄69-70
• 攻讀碩士學(xué)位期間成果70-71
• 致謝71-72

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 Ferrara F.;Amato C.;張劍萍;;亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征1例[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(婦產(chǎn)科學(xué)分冊);2005年11期

2 Combi R;Dalprà L.;Ferini-Strambi L.;Tenchini M.L;袁海峰;;額葉癲癇與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素基因突變的關(guān)系[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(神經(jīng)病學(xué)分冊);2006年05期

3 智剛;蘇成芝;;基因突變帶來的啟示[J];醫(yī)學(xué)與哲學(xué);1991年02期

4 潘宏銘;宋修山;;人群基因突變的檢測[J];浙江醫(yī)學(xué)情報;1995年02期

5 劉廣志;新確定的基因與癡呆有聯(lián)系[J];英國醫(yī)學(xué)雜志(中文版);2000年03期

6 姚華,王國荃;砷與基因關(guān)系的研究進(jìn)展[J];地方病通報;2001年01期

7 張?zhí)K明,劉小紅,倪黎,金慶文,郭慶榮,宮道華;急性淋巴細(xì)胞性白血病與P~(53)基因突變的相關(guān)性研究[J];實(shí)用兒科臨床雜志;2002年05期

8 龐慶豐,郭冬平,李曉,陳琪,范樂明;一個新的低密度脂蛋白受體基因突變位點(diǎn)[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2003年05期

9 黃琰,李若葆;吸煙與肺癌基因突變的關(guān)系[J];濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2004年02期

10 易彥;張廣森;;非肌性肌球蛋白重鏈9基因突變相關(guān)疾病[J];國外醫(yī)學(xué).輸血及血液學(xué)分冊;2005年04期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳競生;徐修才;周榮富;方怡;王學(xué)鋒;翟志敏;王鴻利;;β鏈基因突變引起一例遺傳性無纖維蛋白原血癥[A];中華醫(yī)學(xué)會第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

2 劉艷;雷小兵;彭振輝;肖生祥;王俊民;周欣;耿松梅;李政宵;;先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病1家系的基因突變研究[A];2006中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2006年

3 肖生祥;劉艷;雷小兵;彭振輝;王俊民;周欣;耿松梅;李政宵;;先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病1家系的基因突變研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國皮膚性病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

4 馬紹剛;方佩華;呂枚;許靜;李寧;陳慧;馮潔;;先天性甲狀腺功能減退癥基因突變研究[A];天津市核學(xué)會2005年學(xué)術(shù)交流會論文匯編[C];2005年

5 楊芳;金佩佩;王學(xué)鋒;李薇;丁秋蘭;王冠軍;王鴻利;;2例新的基因突變導(dǎo)致遺傳性蛋白S缺陷癥[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議資料匯編[C];2008年

6 王貴;裘衛(wèi)東;;基因在疼痛與鎮(zhèn)痛中的影響[A];浙江省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會成立大會暨首屆浙江省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2011年

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8 曹林枝;;P53基因及其分子生物學(xué)作用[A];廣西生物化學(xué)與分子生物學(xué)會第六次學(xué)術(shù)研討會論文摘要[C];2003年

9 吳雪瓊;張俊仙;李洪敏;梁建琴;鐘敏;王巍;;結(jié)核分支桿菌耐藥基因的研究[A];中國防癆協(xié)會全國學(xué)術(shù)會議大會學(xué)術(shù)報告[C];2001年

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中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 報道員 周谷風(fēng);基因突變是好是壞[N];新華每日電訊;2010年

2 孫浩;基因檢測：為防病摘除還健康的器官？[N];新華每日電訊;2006年

3 張民;英展開癌癥相關(guān)基因突變測定研究[N];中國醫(yī)藥報;2007年

4 本報記者 李禾;吸煙導(dǎo)致的基因突變可代代相傳？[N];科技日報;2010年

5 醫(yī)學(xué)博士 科學(xué)松鼠會成員 致樺;基因檢測是與非[N];中國經(jīng)營報;2010年

6 本報記者 王丹;天賦基因檢測：預(yù)測未來還是娛樂大眾[N];健康報;2010年

7 江蘇省中醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 賴仁勝;基因檢測放任自流態(tài)勢需扭轉(zhuǎn)[N];健康報;2011年

8 本報實(shí)習(xí)記者 楊璇;“基因保存”服務(wù)沒價值[N];北京科技報;2010年

9 實(shí)習(xí)生 劉冰玉;檢測癌癥基因能否一紙完成？[N];科技日報;2012年

10 記者 耿建擴(kuò) 通訊員 李晉陶 程益聰;人類8種新發(fā)基因突變被發(fā)現(xiàn)[N];光明日報;2013年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 肖珊;維吾爾族2型糖尿病相關(guān)基因的多態(tài)性及基因—基因、基因—環(huán)境交互作用研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

2 于韶榮;惡性腫瘤患者血漿KRAS基因突變檢測[D];南京大學(xué);2011年

3 楊琳;晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變狀態(tài)的血清多肽質(zhì)譜研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

4 馬亞琳;非綜合征型耳聾患者基因突變熱點(diǎn)篩查及一個耳聾家系MYO7A基因新突變分析[D];山東大學(xué);2016年

5 崔亞娟;第一部分 慢性中性粒細(xì)胞白血病臨床特征及基因突變的研究 第二部分 慢性粒單核細(xì)胞白血病基因突變的研究及預(yù)后意義[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

6 馮磊;基于臨床生化指標(biāo)的冠心病預(yù)測模型建立及其與基因易感性關(guān)聯(lián)的探索研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

7 金佩佩;遺傳性FⅫ缺陷癥分子機(jī)制及血小板相關(guān)疾病研究[D];上海交通大學(xué);2015年

8 茅江峰;不同基因突變對特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者的臨床特點(diǎn)、隱睪和生精療效的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

9 楊昭慶;云南省兩種遺傳性血液疾病的基因突變研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

10 李冰;第一部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者基因突變的研究 第二部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者的細(xì)胞遺傳學(xué)研究 第三部分 血清鐵蛋白是中國骨髓增生異常綜合征中危-1組患者的獨(dú)立預(yù)后因素[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李娟;Fabry病GLA基因變異與臨床表現(xiàn)的相關(guān)研究[D];石河子大學(xué);2015年

2 楊浩;Peutz-Jeghers綜合征的STK11基因突變研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

3 周雙才;非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變狀態(tài)與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 王慶泊;胃腸道間質(zhì)瘤c-kit基因檢測臨床意義的研究（附119例分析）[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 錢曉燕;EGFR及KRAS基因突變臨床檢測方法學(xué)比較及其影響因素分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 顧棚;偶蹄目TLR1-4基因的分子進(jìn)化研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

7 王薇;ARVC患者和正常人群橋粒基因突變及SNP比較研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

8 郭秀;92例骨髓增殖性腫瘤JAK2V617F基因的檢測及其臨床意義[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 蔡浩;青海晚期NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)與臨床病理特征及療效的關(guān)系[D];青海大學(xué);2016年

10 陳興旺;TTR基因突變c.-743A＞T對該基因表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號：558812