本文關(guān)鍵詞：移植前鐵蛋白水平對兒童重型β地中海貧血造血干細(xì)胞移植的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景地中海貧血(thalassemia)是世界上最常見的遺傳性血液病之一,地中海貧血也稱為海洋性貧血,這是由于該病最早被發(fā)現(xiàn)的病例是在地中海沿岸地區(qū)的緣故。地中海貧血的生物學(xué)基礎(chǔ)是珠蛋白基因遺傳缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成障礙,非α肽鏈(β、δ、γ)和a肽鏈合成比列失衡,進(jìn)而引起紅細(xì)胞破壞造成貧血、溶血和無效造血,其中α和β地中海貧血是最重要的地貧類型。其中重型β地中海貧血(β-thalassemia major, TM),亦稱庫勒貧血(Cooley' anemia),為β0、β+基因純合子或雙重雜合子狀態(tài),臨床以慢性進(jìn)行性溶血性貧血、特殊面容、肝脾大及血紅蛋白F明顯升高為特征,是我國常見的一種地中海貧血,我國的高發(fā)區(qū)主要分布在長江以南各省區(qū),尤以廣西、廣東和海南三省為高。重型β地中海貧血是一種進(jìn)展性疾病,目前常規(guī)治療方法主要包括二個(gè)方面,其一是輸血治療,每10～30天1次,使血紅蛋白(Hb)維持在90-120g/L,以糾正患者嚴(yán)重的貧血狀態(tài)；其二是正確使用鐵鰲合劑,鐵鰲合劑能夠防止并逆轉(zhuǎn)過量鐵質(zhì)在組織細(xì)胞內(nèi)的積蓄,同時(shí)減輕鐵參與導(dǎo)致的自由基氧化損傷,延長地貧患者生命并改善生存質(zhì)量,WHO推薦的地貧兒童合理的治療方法是每天持續(xù)皮下注射去鐵胺至少10小時(shí),每周至少5天,這種治療的長期堅(jiān)持性難于確定,現(xiàn)在也有兩種口服去鐵劑(去鐵酮和地拉羅司),極大地改善了地貧患者在治療過程中的依從性,但同樣存在較明顯的不良反應(yīng)。盡管規(guī)律輸血和去鐵治療使地貧患者的生活質(zhì)量提高及生存期延長,但這一疾病最終還是導(dǎo)致患者早期死亡,死亡原因主要是：(1)慢性貧血及其并發(fā)癥；(2)未適當(dāng)使用鐵鰲合劑導(dǎo)致鐵沉積病,長期輸血導(dǎo)致的鐵累積,加上貧血狀態(tài)促進(jìn)的胃腸道鐵吸收,使得機(jī)體處于鐵過載狀態(tài),進(jìn)而引起慢性心、肝、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害等嚴(yán)重并發(fā)癥。在中國,1名重型地中海貧血患者,如果接受正規(guī)輸血及去鐵治療,每年的費(fèi)用在5萬元以上,盡管沒有確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),但臨床實(shí)踐表明,這些重型地貧病人因經(jīng)濟(jì)原因絕大多數(shù)得不到有效的治療在15歲前死亡。即使給予正規(guī)的輸血和去鐵治療,仍有高于50%的重型地貧病人在35歲前死亡。由此可見,重型p地中海貧血給家庭和社會造成嚴(yán)重的危害,對提高人口質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅。自1982年Thomas等成功運(yùn)用人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)全相合的同胞骨髓移植治療重型地貧以來,異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)開始被運(yùn)用于治愈地貧。異基因HSCT是目前根治重型地貧唯一的治療方法,已被醫(yī)學(xué)界所普遍接受。通過HSCT治療的重型地貧患者的生活質(zhì)量明顯高于傳統(tǒng)輸血和去鐵治療的患者。造血干細(xì)胞移植應(yīng)作為有HLA相合的同胞供者的重型p-地貧患者首選治療方案。然而造血干細(xì)胞移植相關(guān)死亡情況分析發(fā)現(xiàn)重癥感染、移植物抗宿主病(GVHD)、肝靜脈閉塞病(VOD)是移植死亡的主要原因。而鐵過載是機(jī)體許多并發(fā)癥的源頭之一,可以給細(xì)菌、真菌提供養(yǎng)分,可以產(chǎn)生羥自由基破壞粘膜屏障,可以抑制或加重GVHD發(fā)生,可以形成鐵沉積導(dǎo)致臟器功能衰竭(如肝臟、心臟、胰腺、腎臟等)。南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院兒科移植中心自20世紀(jì)90年代開始采用造血干細(xì)胞移植治療重型β-地中海貧血。在重型p-地中海貧血HSCT領(lǐng)域一直走在世界前列。為能進(jìn)一步避免移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,更進(jìn)一步提高生存率,擬探索移植前鐵蛋白水平是否與移植相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)后相關(guān)展開研究。本文將回顧性分析我中心自2009年1月自2014年11月共近5年所完成的266例重型β-地中海貧血患兒移植前血清鐵蛋白水平對造血干細(xì)胞移植移植治療的影響。研究對象與方法研究對象：266例患兒中,男性166例,女性100例,中位年齡為6.0歲(年齡范圍在2-14歲),均為單次移植。所有病例HLA配型均符合HLA低分辨6/6全相合(HLA-A,-B,-DR)。移植前266例重型β-地貧患兒都按國內(nèi)地貧臨床分度(根據(jù)年齡、血清鐵蛋白水平和肝肋下腫大情況分為三度),近似于Pesaro分度,其中Ⅰ度地貧為13例,Ⅱ度地貧為244例,Ⅲ度地貧為9例。按移植前血清鐵蛋白鐵蛋白值將本研究入組病人分為高鐵蛋白組(≥2500μ/L)和低鐵蛋白組(2500μg/L)兩組。移植預(yù)處理方案：按NF-08-TM方案,化療藥物、用法用量以及用藥時(shí)間如下。環(huán)磷酰胺(50～60mg/kg/d,VD,-10d～-9d);白消安(2.8～4.4mg/kg/d, Ⅳ-8d～-6d);氟達(dá)拉濱(40mg/m2.d,VD,-8d～-4d);噻替哌(10mg/kg/d, VD,-5d);抗人T-淋巴細(xì)胞兔免疫球蛋白(5～10mg/kg/d,VD,-3d～-1d)或兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(2.5mg/kg/d,VD,-3d～-1d)。造血干細(xì)胞的采集與輸注：供者行移植前檢查(包括三大常規(guī)、血型、心肺肝腎功能、出凝血時(shí)間、地貧基因和常見傳染性病毒學(xué)檢測)；供者于采集前4天開始給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)10μg/kg/d皮下注射動員造血干細(xì)胞,用德國費(fèi)森尤斯血細(xì)胞分離機(jī)COM.TEC,按造血干細(xì)胞采集技術(shù)規(guī)范進(jìn)行循環(huán)分離采集,非血緣供者造血干細(xì)胞采用臺灣、中華骨髓庫標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)?shù)夭杉?66例病例輸注總有核細(xì)胞數(shù)(TNC)均值為8×108/kg。移植并發(fā)癥的防治：(1)GVHD防治：親緣病例GVHD預(yù)防方案為：環(huán)孢霉素A(CsA)移植前-10天至-2天予1.5mg/kg/d靜脈滴注,移植前-1天至移植后+25天劑量增至3mg/kg/d靜脈滴注,1月后靜脈滴注改為口服,根據(jù)濃度調(diào)整CsA口服量,使其血藥濃度維持在使維持200±50μg/L,移植2月后開始減量至停藥；霉酚酸酯移植后+1天予15mg/kg/d連續(xù)口服至30天停藥；甲氨蝶呤移植后+1、+3、+6天分別予7～15mg/m2靜脈滴注,一旦發(fā)生GVHD,根據(jù)GVHD程度加用激素或(和)免疫抑制劑。非血緣供者GVHD預(yù)防方案與親緣供者類似,將CsA換成他克莫司(FK506), FK506維持濃度10±5μg/L,甲氨蝶呤劑量調(diào)整為10-15mg/m2靜脈滴注。(2)VOD防治：所有病人均給予肝素和熊去氧膽酸預(yù)防VOD,肝素通常劑量為100-200u/kg/d持續(xù)靜注,在無出血傾向的情況下維持部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)輕度大于正常,發(fā)生VOD時(shí),予利尿劑等治療。(3)出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis, HC)防治：本組病例預(yù)處處理前6小時(shí)開始水(3L/m2/d),保證尿量大于60～100ml/m2/h,靜脈輸注環(huán)磷酰胺的同時(shí)運(yùn)用美司鈉,治療采用水化、血小板輸注,必要時(shí)膀胱沖洗。(4)感染的防治：移植前清除齲齒等感染灶,進(jìn)入層流病房前應(yīng)用更昔洛韋靜脈滴注1-2周預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染,入住層流無菌病房,口服腸道除菌藥物3天等處理。預(yù)防真菌感染采用伊曲康唑從+5天開始口服至粒細(xì)胞大于0.5×109/L后3天停藥。出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀時(shí),根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及早選擇有效足量強(qiáng)力的廣譜抗生素。觀察指標(biāo)和定義：(1)生存情況。從移植開始觀察至隨訪截止日,記錄死亡事件的發(fā)生及其死亡原因。(2)造血重建。中性粒細(xì)胞植入為連續(xù)三天中性粒細(xì)胞數(shù)0.5×109/L；血小板植入為在沒有輸注血小板情況下連續(xù)7天血小板20x109/L；(3)移植相關(guān)并發(fā)癥。感染發(fā)生部位、感染性質(zhì)來源、感染嚴(yán)重程度；GVHD診斷按照Glucksberg和Przepiorka的分級系統(tǒng)；VOD的診斷按照Baltimore診斷標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)分析：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,描述性數(shù)據(jù)采用x2檢驗(yàn)(chi-square test),定量資料采用t檢驗(yàn)(student-test),采用Kaplan-Meier法進(jìn)行估計(jì)總生存率并用百分比表示,組間差異比較用Log-Rank test檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果鐵蛋白對生存情況的影響：266例重型β地中海貧血患兒,截至2014年4月11日,中位隨訪時(shí)間28個(gè)月(范圍在3-62個(gè)月),其中248例存活,總生存率(Overall Survival, OS)為92.8%。觀察病人中死亡占18例,移植相關(guān)死亡率(TRM)為6.8%。其中通過隨訪,最終有18例死亡,移植相關(guān)死亡率為6.8%,其中3例死于GVHD(高鐵蛋白組2例),2例死于重度VOD(高鐵蛋白組1例),2例死于顱內(nèi)出血(高鐵蛋白組1例),11例死于由感染引發(fā)的呼吸衰竭和心臟衰竭(高鐵蛋白組10例)。鐵蛋白與死亡無明確關(guān)系,P=0.186,高鐵蛋白組與低鐵蛋白的死亡情況無顯著性差異,P=0.439。鐵蛋白對造血重建的影響：高鐵蛋白組和低鐵蛋白組中性粒細(xì)胞重建時(shí)間均值分別為+19.26天、+17.34天,P=0.067,血小板重建時(shí)間均值分別為+13.78天、+13.82天,P=0.969,可見高鐵蛋白組和低鐵蛋白組對造血重建不存在顯著差異。鐵蛋白對移植相關(guān)并發(fā)癥的影響：(1)在266例移植患兒中,僅有16例發(fā)生急性GVHD,發(fā)生率為6%,其中有5例Ⅰ度GVHD(高鐵蛋白組4例),3例Ⅱ度GVHD(高鐵蛋白組3例),5例Ⅲ度GVHD(高鐵蛋白組4例),3例Ⅳ度GVHD(高鐵蛋白組2例),急性Ⅲ、Ⅳ度GVHD發(fā)生率為3.0%。11例發(fā)生慢性GVHD(高鐵蛋白組9例),發(fā)生率為4%。移植前血清鐵蛋白值與移植后aGVHD、cGVHD無直接相關(guān)關(guān)系,兩者P值分別為0.185、0.263,可見高鐵蛋白組與低鐵蛋白對aGVHD、cGVHD發(fā)生均無顯著性差異,兩者P值分別為0.277、0.343。(2)在266例移植患兒中,發(fā)生口腔炎的有148例(55.6%),42例發(fā)生敗血癥(15.8%),53例發(fā)生肺部感染(19.9%),肛門會陰感染5例,顱內(nèi)感染3例,泌尿系感染3例,明確腸炎2例,皮膚軟組織感染2例,中耳炎鼻竇炎3例,肝膿腫1例。病毒方面,HSV-I感染34例,CMV感染21例,EBV感染1例。移植前血清鐵蛋白值與移植過程中發(fā)生感染有直接相關(guān)關(guān)系,P=0.008,取3449.5μg/L為分界點(diǎn)高鐵蛋白組與低鐵蛋白對感染發(fā)生存在顯著性差異(P=0.000),而2500μg/L為分界點(diǎn)則無差異(P=0.178)。(3)符合VOD診斷的病例有9例,發(fā)生率為3.4%,其中4例為輕度(高鐵蛋白組3例),3例中度(高鐵蛋白組2例),2例重度VOD(高鐵蛋白組1例),重度VOD的病人最終均死亡。移植前血清鐵蛋白值與移植過程中發(fā)生VOD情況無直接相關(guān)關(guān)系,P=0.690,高鐵蛋白組與低鐵蛋白對VOD的發(fā)生無顯著性差異,P=1.000。 (4)其他并發(fā)癥還包括出血性膀胱炎、繼發(fā)性糖尿病、自身免疫性溶血、植入綜合征等,大多數(shù)可以控制,不影響治療效果。結(jié)論1.感染是異基因造血干細(xì)胞移植過程中最常見的并發(fā)癥,重癥感染是導(dǎo)致死亡的主要原因之一；2.移植前鐵蛋白水平與感染存在相關(guān)關(guān)系,高水平鐵蛋白可能帶來更多的感染發(fā)生率,特別是鐵蛋白3449.5μg/L的病人；3.移植前鐵蛋白水平與GVHD、VOD、死亡無直接相關(guān)關(guān)系；4.不管移植前鐵蛋白水平高低,目前NF-08-TM方案用于所有全相合供者治療地貧在臨床上取得了較為滿意,是根治兒童重型β-地中海貧血安全有效的手段。
【關(guān)鍵詞】：造血干細(xì)胞移植 血清鐵蛋白 重型β地中海貧血
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R725.5
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 第一章 前言19-25
• 第二章 研究對象25-28
• 2.1 基本情況25-26
• 2.2 移植前治療情況26
• 2.3 地貧分度標(biāo)準(zhǔn)26-27
• 2.4 分組情況27-28
• 第三章 研究方法28-39
• 3.1 病人移植前準(zhǔn)備28-30
• 3.2 造血干細(xì)胞采集30-31
• 3.3 造血干細(xì)胞移植31-38
• 3.4 隨訪38
• 3.5 統(tǒng)計(jì)分析38-39
• 第四章 結(jié)果39-46
• 4.1 移植前鐵蛋白水平39
• 4.2 鐵蛋白濃度對生存情況的影響39-41
• 4.3 鐵蛋白濃度對造血重建的影響41
• 4.4 鐵蛋白濃度對移植并發(fā)癥的影響41-44
• 4.5 死亡原因44-45
• 4.6 結(jié)論45-46
• 第五章 討論46-54
• 5.1 選取血清鐵蛋白作為觀察指標(biāo)的原因46-49
• 5.2 鐵過載的病理生理學(xué)49-50
• 5.3 移植前鐵蛋白水平對移植生存和并發(fā)癥的影響50-52
• 5.4 歸納和展望52-54
• 參考文獻(xiàn)54-65
• 中英文縮略詞表65-67
• 成果67-68
• 致謝68-70

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 彭印印;郭述良;;異基因造血干細(xì)胞移植后肺部感染研究[J];重慶醫(yī)學(xué);2014年03期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 黃璐;功能磁共振成像對心肌鐵超負(fù)荷的定量研究[D];華中科技大學(xué);2013年

2 楊高暉;廣西重型β地中海貧血患者鐵過載及其相關(guān)并發(fā)癥和機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

3 王秋明;血紅素氧合酶/一氧化碳系統(tǒng)調(diào)節(jié)肝內(nèi)鐵代謝對大鼠肝硬化影響的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

4 黃璐;功能磁共振成像對心肌鐵超負(fù)荷的定量研究[D];華中科技大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 韓艷;1.5T MR評估肺高血壓的應(yīng)用價(jià)值研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

2 彭印印;異基因造血干細(xì)胞移植后肺部感染研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：移植前鐵蛋白水平對兒童重型β地中海貧血造血干細(xì)胞移植的影響，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：389507