研究目的范可尼貧血是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病,臨床特征是造血功能衰竭,多發(fā)性先天畸形,易患惡性腫瘤,患者細(xì)胞對(duì)DNA交聯(lián)劑如絲裂霉素C （mitomycin C, MMC）異常敏感。目前已發(fā)現(xiàn)15個(gè)FA易感基因,均參與維持基因組穩(wěn)定性功能途徑。但1/3患者沒(méi)有已知FA易感基因變異,而基因敲除小鼠模型并沒(méi)有明顯的FA疾病表型,暗示FA存在新的易感基因以及可能是多基因協(xié)同遺傳疾病。本實(shí)驗(yàn)主要研究范可尼貧血易感基因突變和闡明基因之間的協(xié)同作用機(jī)制與骨髓造血衰竭發(fā)生的關(guān)系。研究方法采用Illumina HiSeq 2000測(cè)序儀,對(duì)臨床確診的5例范可尼貧血患者及其父母進(jìn)行雙末端50×全外顯子組測(cè)序,運(yùn)用生物信息學(xué)手段分析全外顯子組點(diǎn)突變、插入、缺失,通過(guò)與人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)范可尼貧血患者易感基因的突變,通過(guò)與父母外顯子組序列對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中新發(fā)的基因突變。將高通量測(cè)序與傳統(tǒng)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物模型等研究相結(jié)合,最終闡明基因之間的協(xié)同作用機(jī)制與骨髓造血衰竭發(fā)生的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果5例患者經(jīng)臨床表現(xiàn)、外周血彗星實(shí)驗(yàn)、MMC實(shí)驗(yàn)確診為范可尼貧血。通過(guò)對(duì)5例患者全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)分... 

【文章來(lái)源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：83 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
前言
    參考文獻(xiàn)
第一部分 應(yīng)用全外顯子組測(cè)序研究Fanconi貧血發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制
    一、中文摘要
    Abstract
    二、研究背景
    三、材料和方法
    四、結(jié)果
    五、討論
    參考文獻(xiàn)
第二部分 混合譜系白血病中MLL融合基因鑒定及致病機(jī)制研究
    一、中文摘要
    Abstract
    二、研究背景
    三、材料和方法
    四、結(jié)果
    五、討論
    參考文獻(xiàn)
第三部分 X連鎖遺傳性鐵粒幼細(xì)胞性貧血致病基因鑒定
    一、中文摘要
    Abstract
    二、研究背景
    三、材料和方法
    四、結(jié)果
    五、討論
    參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
附錄一 博士期間發(fā)表論文和會(huì)議摘要
附錄二 常用英文縮寫(xiě)詞
致謝



本文編號(hào)：3477629