本文關(guān)鍵詞：48例不明原因智力障礙患兒致病基因的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:智力障礙(mental retardation/intellectual disabilities,MR/ID)是小兒時期神經(jīng)精神系統(tǒng)最常見的臨床綜合征,病因復(fù)雜,基因突變是導(dǎo)致智力障礙的重要病因。本研究應(yīng)用疾病靶向序列測序技術(shù),篩查MR/ID的致病基因,以期明確本課題組收集的48例不明原因單純智力障礙患兒的分子診斷,分析智力障礙的致病性突變及基因型-表型關(guān)系,提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷,評估患兒預(yù)后,同時,為研究發(fā)病機制和針對性的個案治療提供方向。方法:研究對象為北京大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科門診自2005年-2015年就診的臨床診斷單純MR/ID且病因不清的48例患兒,入選病例必須滿足一系列條件。通過檢索文獻,本研究篩選了450個與MR相關(guān)的致病基因,整合到一個MR/ID相關(guān)基因二代測序靶向捕獲試劑盒,對48例患兒進行基因突變檢測,利用Sanger測序法對候選的MR/ID致病突變及父母來源驗證,明確致病性�？偨Y(jié)患者基因型-表型關(guān)系。結(jié)果:入組48例中發(fā)現(xiàn)10例陽性病例,突變基因的檢出率約為21%(10/48),致病突變的檢出率約為17%(8/48),明確了8例患兒的分子診斷。檢出11個MR致病基因突變,分別為:(1)5例患兒的單基因錯義突變(LIG4 p.Glu461Gly;MAGT1p.His270Arg;UPF3B p.Arg358His;SETBP1 p.Glu858Lys;KIF1A p.Arg254Trp);(2)3例患兒的單基因移碼突變(PQBP1 p.Arg214fs;ERCC8 p.Thr131fsX7;SHH p.Glu71AspfsX3);(3)1例患兒的單基因無義突變(ARID1B p.Arg1062*);(4)1例患兒同時存在兩個可能與表型相關(guān)的致病基因(KMT2D p.Ser4673fsX16;BCOR p.Arg104Trp)。上述突變中ARID1B p.Arg1062*國外曾有報道,其他突變均為國際上首次報道的新突變,其中6個突變?yōu)樾律蛔?de novo),4個突變?yōu)閄連鎖,1個突變遺傳自父母。本課題組,在患兒1883中發(fā)現(xiàn)小頭畸形,擴大了UPF3B突變基因的表型譜;患兒2867是目前中國報道的第二例Cockayne綜合征A,致病突變是ERCC8 p.Thr131fsX7,擴大了我國Cockayne綜合征A的突變基因譜;在患兒484(SHH p.Glu71AspfsX3)、534(MAGT1 p.His270Arg)中,因患兒的臨床表型和既往報道的基因突變導(dǎo)致疾病差異較大,暫不能確定其基因診斷;9個不同基因的突變均導(dǎo)致患兒智力障礙,其中影響基因轉(zhuǎn)錄功能調(diào)節(jié)的致病突變最多(5/9)。結(jié)論:本研究中,不明原因單純MR基因診斷陽性率高,明確了8例患兒的分子診斷,指導(dǎo)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。首次報道了10種新突變。擴大了已明確的9個MR致病基因的突變譜和表型譜。研究結(jié)果顯示多個不同的單基因突變均可導(dǎo)致智力障礙,提示智力障礙的遺傳性病因異質(zhì)性很強。本課題組中影響基因轉(zhuǎn)錄功能調(diào)節(jié)的致病突變最多,該發(fā)現(xiàn)為我們進一步研究智力障礙的發(fā)病機制奠定了基礎(chǔ)。此外,疾病靶向序列測序技術(shù),對與MR相關(guān)的所有致病基因進行高通量測序,突變基因的檢出率高,且更加經(jīng)濟、快捷和具有針對性,可廣泛應(yīng)用于臨床遺傳異質(zhì)性高的疾病診斷。單基因突變是MR的重要病因,表型差異較大,對于染色體微芯片(chromosomal microarray,CMA)檢查無異常的MR患者均可考慮進行靶向捕獲二代測序的檢測。
【關(guān)鍵詞】：智力障礙/發(fā)育遲緩 MR相關(guān)基因 疾病靶向序列測序技術(shù) 基因突變
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.94
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 常用縮寫詞中英文對照表10-11
• 前言11-13
• 1 材料和方法13-18
• 1.1 材料和生物信息分析軟件、數(shù)據(jù)庫13-14
• 1.2 對象和方法14-18
• 2 實驗結(jié)果18-23
• 2.1 基因檢測結(jié)果18
• 2.2 10例患兒臨床資料及基因突變18-23
• 3 討論23-34
• 3.1 基因診斷23
• 3.2 疾病靶向序列測序技術(shù) (disease target sequencing , DTS)23-24
• 3.3 發(fā)病機制24-34
• 4 結(jié)論34-35
• 參考文獻35-42
• 綜述42-51
• 參考文獻47-51
• 致謝51-52
• 個人簡歷52

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本文編號：322295