PAK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能主要通過調(diào)控細胞骨架蛋白和基因表達實現(xiàn)。已知抑制PAK1活性可以挽救不同自閉癥小鼠模型中的認知和記憶異常,這些疾病模型小鼠均表現(xiàn)出興奮性/抑制性神經(jīng)傳遞失衡以及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)異常的表型,這就提示PAK1與興奮性/抑制性神經(jīng)傳遞平衡以及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有調(diào)節(jié)或被調(diào)節(jié)的關系。本課題利用轉(zhuǎn)基因小鼠、蛋白活性抑制劑以及抑制短肽等工具,主要探討了 PAK1調(diào)控抑制性神經(jīng)傳遞的分子機制。結(jié)果表明,PAK1功能失活后:1、小鼠海馬抑制性突觸傳遞特異性減弱,導致興奮性/抑制性神經(jīng)傳遞失衡;2、內(nèi)源性大麻素降解酶COX-2的抑制性突觸分布減少,內(nèi)源性大麻素AEA含量升高,抑制性突觸遞質(zhì)釋放被抑制;3、自閉癥模型小鼠（fmr1基因敲除小鼠）的社交記憶缺陷被挽救,且挽救效應依賴于內(nèi)源性大麻素受體CB1R。綜上,我們鑒定出了一條抑制性神經(jīng)傳遞調(diào)控的新通路:PAK1-COX-2-AEA-CB1R,干預這條通路可直接挽救自閉癥類似表型。由于PAK1和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也分布于哺乳動物大腦之外的其他器官,這條通路有可能對于PAK1和內(nèi)源性大麻素涉及的其他生理以及病... 

【文章來源】：東南大學江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：103 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略詞
緒論
第一章 文獻綜述
    1.1 自閉癥與興奮性/抑制性平衡
        1.1.1 自閉癥簡介
        1.1.2 興奮性/抑制性平衡定義
        1.1.3 興奮性/抑制性平衡維持分子機制
        1.1.4 興奮性/抑制性平衡與自閉癥的關系
    1.2 自閉癥與內(nèi)源性大麻素
        1.2.1 內(nèi)源性大麻素簡介
        1.2.2 內(nèi)源性大麻素的合成、轉(zhuǎn)運以及降解
        1.2.3 內(nèi)源性大麻素受體CB_1R
        1.2.4 內(nèi)源性大麻素作用方式
        1.2.5 自閉癥與內(nèi)源性大麻素的關系
        1.2.6 興奮性/抑制性平衡與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的關系
    1.3 自閉癥與PAK
        1.3.1 PAK簡介
        1.3.2 PAK結(jié)構(gòu)與分布
        1.3.3 PAK的激活方式與失活
        1.3.4 PAK已知的生理功能
        1.3.5 自閉癥與PAK的關系
        1.3.6 興奮性/抑制性平衡與PAK的關系
第二章 實驗材料與方法
    2.1 材料
        2.1.0 引物
        2.1.1 溶液配方
        2.1.2 阻斷劑激活劑
        2.1.3 其他試劑或材料
        2.1.4 所用抗體
        2.1.5 所用儀器
        2.1.6 所用軟件
    2.2 實驗方法
        2.2.1 實驗動物獲取及飼養(yǎng)
        2.2.2 基因型鑒定
        2.2.3 電生理記錄
        2.2.4 生化實驗
        2.2.5 三箱行為學檢測
        2.2.6 統(tǒng)計信息
第三章 實驗結(jié)果
    第一部分 PAK1通過調(diào)節(jié)抑制性基本突觸傳遞調(diào)控興奮/抑制平衡
        3.1 pak1基因敲除小鼠海馬的興奮性與抑制性神經(jīng)傳遞失衡
        3.2 PAK1功能失活導致抑制性神經(jīng)傳遞減弱
        3.3 pak1基因敲除小鼠中神經(jīng)元抑制性自發(fā)放電頻率降低振幅不變
        3.4 突觸后膜PAK1功能抑制可顯著降低抑制性自發(fā)放電頻率
        3.5 pak1基因敲除小鼠突觸前膜釋放減弱
        3.6 pak1基因敲除小鼠中GABA神經(jīng)元及突觸發(fā)育以及功能均正常
        3.7 pak1基因敲除小鼠中細胞骨架功能正常
    第二部分 PAK1調(diào)控內(nèi)源性大麻素信號通路
        3.8 內(nèi)源性大麻素通路在pak1基因敲除小鼠中出現(xiàn)異常
        3.9 pak1基因敲除小鼠海馬內(nèi)源性大麻素含量升高
        3.10 pak1基因敲除小鼠中COX-2的突觸含量以及功能異常
        3.11 PAK1通過調(diào)控COX-2的亞細胞定位調(diào)節(jié)其功能
        3.12 PAK1通過內(nèi)源性大麻素通路調(diào)控社交記憶
第四章 討論
    4.1 抑制PAK1活性可挽救自閉癥社交缺陷
    4.2 PAK1特異性調(diào)節(jié)抑制性突觸傳遞
    4.3 PAK1通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)控抑制性突觸前遞質(zhì)釋放
    4.4 PAK1通過調(diào)控COX-2突觸活性調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)
致謝
參考文獻
作者簡介
己發(fā)表論文


【參考文獻】：
期刊論文
[1]中國兒童孤獨癥譜系障礙患病率的系統(tǒng)綜述(英文)[J]. 萬玉美,胡強,李婷,姜麗娟,杜亞松,Lei FENG,John Chee-Meng WONG,李春波.  上海精神醫(yī)學. 2013(02)



本文編號：3174312