【摘要】： 前言 早產(chǎn)兒慢性肺疾病(CLD)是早產(chǎn)兒在肺發(fā)育未成熟的基礎(chǔ)上，因高氧、感染，氣壓傷等原因引起肺部的遠(yuǎn)期合并癥。早產(chǎn)兒CLD作為早產(chǎn)兒肺透明膜病治療的并發(fā)癥在1967年首次被Northway描述，也稱為支氣管肺發(fā)育不良(BPD)。氧療法是患有心肺疾病的早產(chǎn)兒最常應(yīng)用的一種治療手段。這一措施雖可改變患兒的低血氧狀態(tài)、挽救患兒的生命，但長(zhǎng)期吸入高濃度的氧氣，可引起不同程度的肺損傷，嚴(yán)重者可發(fā)展為CLD。隨著新生兒醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，重癥搶救技術(shù)水平的提高，使得CLD的發(fā)病率呈逐漸增高趨勢(shì)(30％～40％)。由于目前尚無(wú)有效的預(yù)防和治療方法。高氧后早產(chǎn)兒CLD已成為NICU最為棘手的問(wèn)題之一。 目前CLD發(fā)生機(jī)制的研究已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，雖然大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從氧化應(yīng)激性肺損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和某些生長(zhǎng)因子不足介導(dǎo)的肺發(fā)育障礙等諸多角度闡明了CLD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，但其確切的發(fā)生機(jī)制仍不詳。不論病因如何，CLD的特征性病理改變是肺發(fā)育受阻和肺間質(zhì)纖維化。早產(chǎn)兒CLD目前尚無(wú)有效的治療方法，早在上世紀(jì)90年代糖皮質(zhì)激素是預(yù)防和治療的治療早產(chǎn)兒CLD的常規(guī)用藥，用來(lái)減輕肺水腫、局部炎癥反應(yīng)并減少患者對(duì)氧的依賴程度，但越來(lái)越多臨床研究表明：糖皮質(zhì)激素影響肺分支發(fā)育、腦發(fā)育和體格發(fā)育，已很少應(yīng)用。早期預(yù)防性應(yīng)用表面活性物質(zhì)替代療法可改善肺功能，但不能降低CLD的發(fā)病率。因此研究其發(fā)病機(jī)制，尋求如何逆轉(zhuǎn)高氧誘導(dǎo)的肺泡發(fā)育阻滯、減輕肺間質(zhì)廣泛纖維化、減少新生兒CLD發(fā)生成為新生兒醫(yī)生面臨的一個(gè)緊迫待解決的課題。 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是作用于血管的辛肽化合物，由于其通過(guò)收縮血管和鈉潴留來(lái)控制血壓和容量自體穩(wěn)定而一直受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在許多組織中存在局部的RAS能獨(dú)立于循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生AngⅡ的前體，并發(fā)現(xiàn)AngⅡ在組織損傷、纖維化過(guò)程中可能扮演重要的角色。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngⅡ通過(guò)AT1R促進(jìn)培養(yǎng)的肺泡上皮細(xì)胞(AEC)調(diào)亡；刺激肺FB自分泌TGF-β1進(jìn)而促進(jìn)FB增殖和分化、膠原沉積；還有人認(rèn)為AngⅡ可能通過(guò)與AT1R結(jié)合通過(guò)調(diào)控MMPs/TIMPs的合成及活化、參與組織重塑的過(guò)程；另外肺循環(huán)或肺實(shí)質(zhì)內(nèi)激活的局部RAS系統(tǒng)還能通過(guò)增加血管滲透性、增加血管緊張度等多個(gè)機(jī)制參與肺損傷的發(fā)生。應(yīng)用ACEI和AT1R拮抗劑能夠減輕博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化的進(jìn)展。推測(cè)肺局部的RAS在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用。 關(guān)于RAS系統(tǒng)在高氧致新生大鼠CLD發(fā)病中的作用研究尚少。Li研究發(fā)現(xiàn)在高氧刺激后新生大鼠肺組織中AngⅡ和ACE水平上升，并且應(yīng)用開博通可減輕肺纖維化。但其確切機(jī)制不清。本研究計(jì)劃將新生鼠暴露于85％高氧環(huán)境發(fā)病中，制造CLD的動(dòng)物模型，同時(shí)給特異性AT1R拮抗劑losartan干預(yù)，通過(guò)組織病理、形態(tài)學(xué)分析并且進(jìn)一步從蛋白、基因水平等方法進(jìn)行檢測(cè)，從肺局部RAS的受體水平來(lái)研究在高氧致新生大鼠CLD發(fā)病機(jī)制，探討losartan抗肺纖維化可能的作用機(jī)制，為尋求早產(chǎn)兒CLD的治療提供新思路。 實(shí)驗(yàn)材料與方法 一、動(dòng)物模型 本實(shí)驗(yàn)是在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心完成。足月新生Wistar大鼠(連同母鼠)被隨機(jī)分為4組：AIR組、空氣對(duì)照組；O_2組、單純高氧暴露組；AO_2組、高氧+注射用水組；LO_2組、高氧+losartan組。將2-4組在生后24 h內(nèi)置于玻璃氧艙中，持續(xù)輸入氧氣，維持在FiO_2 0.85，每日兩次監(jiān)測(cè)氧濃度(美國(guó)OM-25ME型測(cè)氧儀監(jiān)測(cè))，用鈣石灰吸收CO_2，使其濃度小于0.5％(美國(guó)Dapex氣體分析儀)，溫度20℃～25℃，濕度50％～70％，每天開箱0.5h，稱重，添加水及飼料，更換墊料，與空氣組互換母鼠以避免母鼠因氧中毒而致護(hù)理能力降低；空氣對(duì)照組置于空氣中(FiO_2 0.21)，飼養(yǎng)條件與高氧組相同。3、4組于生后6d每天分別經(jīng)胃管灌服注射用水(3ml/kg)、losartan(5mg/kg/d，注射用水3ml/kg配成混懸液)，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。 二、標(biāo)本采集和處理 每組分別于實(shí)驗(yàn)開始后的第1、3、7、14、21天分別從中隨機(jī)抽取8只，腹腔注射5％水合氯醛6ml/kg麻醉后處死。立即打開胸腔，無(wú)菌條件下分離肺組織，取右肺各葉置于無(wú)Rnase的Eppendorf管中于-80℃冰箱中保存。取左肺置于0.1％DEPC的4％多聚甲醛(0.1MPBS，pH7.0～7.6)固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋。 三、實(shí)驗(yàn)方法 (一)、一般狀況觀察 動(dòng)態(tài)觀察各組新生大鼠的一般狀態(tài)和死亡情況、監(jiān)測(cè)體重，并比較時(shí)點(diǎn)生存率和生存曲線。 (二)、病理形態(tài)學(xué)研究 1、光鏡觀察：切片進(jìn)行常規(guī)HE染色，光鏡下動(dòng)態(tài)觀察肺組織的病理改變。 2、肺泡間隔厚度測(cè)定： 3、Masson三聯(lián)染色動(dòng)態(tài)觀察肺組織內(nèi)的膠原纖維沉積。 (三)、采用免疫組化、RT-PCR檢測(cè)肺組織AT1R的表達(dá) (四)、各組膠原蛋白含量和基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化 1、免疫組化方法檢測(cè)肺組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)在肺組織中表達(dá)的強(qiáng)度和部位。 2、酸解法檢測(cè)肺組織羥脯氨酸的含量，間接反映肺組織膠原的含量。 3、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)動(dòng)態(tài)檢測(cè)肺組織Ⅰ型膠原蛋白(ColI)的含量變化。 4、RT-PCR技術(shù)檢測(cè)肺組織ColI mRNA的表達(dá)。 (五)、采用免疫組化、RT-PCR技術(shù)檢測(cè)肺組織MMP-13和TIMP-1表達(dá)的變化 四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SSPS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差((?)±s)表示，多組間比較采用方差分析(F檢驗(yàn))。兩樣本均數(shù)間比較采用Independent t test。相關(guān)性分析；生存率的估計(jì)使用壽命表法，時(shí)點(diǎn)生存率的比較用u檢驗(yàn)。結(jié)果以P0.05有意義。 結(jié)果 一、高氧及Losartan干預(yù)后新生大鼠一般狀態(tài)和生存率的變化 O_2組新生鼠一般在5～7d后出現(xiàn)少動(dòng)、呼吸急促、皮膚蒼白以及離氧后不同程度的發(fā)紺，隨高氧暴露時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸加重，在10d后出現(xiàn)對(duì)氧的依賴。LO_2組新生大鼠在離氧后的耐受能力好于高氧組。而AIR組則無(wú)以上異常表現(xiàn)。 隨著高氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，O_2組新生大鼠生存率下降(P0.05)；其中LO_2組新生大鼠存活率較O_2組增加；AO_2組同于O_2組；而AIR組，1天后無(wú)死亡。 O_2組在高氧暴露7d開始，新生大鼠體重與AIR組相比下降(P0.05)，隨著高氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，體重差異逐漸明顯(P0.01)。LO_2組體重與單純O_2組相似。 二、各組新生大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)變化的比較 (一)肺組織的病理改變： AIR組1d的肺組織出現(xiàn)小而淺的原始肺泡，形態(tài)不規(guī)則，肺泡間隔較厚；3d時(shí)終末氣腔大小降低，數(shù)量漸增多，肺泡間隔漸薄；7d-21d肺泡化進(jìn)一步完善，到21d肺泡間隔變薄，肺泡次級(jí)隔明顯增多，肺泡數(shù)量增多，形態(tài)較規(guī)則；O_2組在高氧暴露1d后與AIR組無(wú)明顯差別。3d可見小血管擴(kuò)張、充血，肺泡腔內(nèi)或間隔少量出血，以中性粒細(xì)胞為主的滲出、間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞增多。7d時(shí)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，肺泡間隔水腫變寬，出現(xiàn)終末氣腔擴(kuò)張、肺泡融合、肺泡分隔減少等。14d-21d間隔增寬，小灶或多灶狀實(shí)變，肺組織正常結(jié)構(gòu)破壞，且終末氣腔擴(kuò)張更為明顯、小肺泡數(shù)量更少，肺泡次級(jí)隔明顯減少。AO_2組與O_2組改變相似。而LO_2組在7d與高氧組區(qū)別不明顯，14d、21d肺組織肺泡間隔變薄、纖維化程度明顯減輕，但肺泡腔沒有明顯縮小，且肺泡次級(jí)隔仍較少。 (二)Masson染色： 藍(lán)色的膠原纖維主要在支氣管及血管壁的外周，肺泡壁有少許。O_2組隨高氧時(shí)間的延長(zhǎng)，膠原纖維在在支氣管及血管壁的外周沉積增加；在高氧后14d、21d肺泡間隔藍(lán)色膠原纖維所占比例較AIR組明顯增加。LO_2組藍(lán)色膠原纖維所占比例較O_2組減少且排列比較疏松，但仍明顯高于AIR組。 三、高氧對(duì)CLD新生大鼠肺組織AT1R表達(dá)的影響 AT1R主要在肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞、支氣管和毛細(xì)血管外膜有免疫染色；AIR組3d表達(dá)增強(qiáng)，之后表達(dá)顯著下降，21d僅在肺泡上皮細(xì)胞及血管外膜弱表達(dá)；而O2組在21d在損傷部位的間質(zhì)巨噬細(xì)胞、FB仍有較強(qiáng)的免疫染色。O2組在1d、3d、7d AT1R蛋白和mRNA表達(dá)與AIR組無(wú)明顯差別(P0.05)，14d和21d時(shí)較同期AIR組表達(dá)顯著增強(qiáng)(P0.01)， 四、各組膠原蛋白含量和基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化 (一)α-SMA在肺組織中的表達(dá) 免疫組化結(jié)果示：AIR組肺組織，α-SMA表達(dá)部位主要在肺血管、氣道壁及呼吸性支氣管開口處平滑肌的胞漿中，同時(shí)1d-7d在初級(jí)肺泡隔間質(zhì)中表達(dá)，到14d、21d時(shí)在次級(jí)隔頂端有免疫染色。O_2組7d后，α-SMA在管壁平滑肌中表達(dá)明顯增強(qiáng)，同時(shí)在肺泡間隔有明顯表達(dá)；到14d、21d在肺泡表面、間質(zhì)出現(xiàn)彌漫性強(qiáng)的免疫染色。LO_2組α-SMA表達(dá)的范圍和強(qiáng)度較O_2組明顯減弱。 (二)酸解法檢測(cè)肺組織HYP的含量 在1d-7d各組HYP的含量沒有明顯的區(qū)別。14d和21d O_2組肺組織HYP的含量明顯高于同期AIR組(P0.01)，AO_2組改變同于高氧組；LO_2組HYP的含量在14d較O_2組略有下降，但差異不明顯，到21d則較O_2組下降顯著P(0.01)，但仍明顯高于AIR組(P0.01)。 (三)檢測(cè)各組肺組織ColI蛋白及mRNA表達(dá)的變化 AIR組ColI的含量均隨日齡增加逐漸下降，而高氧各組逐漸增加(P0.01)。14d O_2組較AIR組顯著上升(P0.01)，21d時(shí)差異更為顯著(P0.001)；Losartan干預(yù)后14d較高氧組略有下降，但差異不明顯，21d時(shí)則顯著下降(P0.01)。 AIR組各時(shí)間點(diǎn)ColImRNA表達(dá)無(wú)明顯差異(P0.05)。O_2組和AO2組ColImRNA表達(dá)隨日齡的增加顯著上升，7d差異顯著(P0.01)，21d時(shí)達(dá)高峰。LO2組在21d時(shí)較O_2組顯著下降(P0.01)。 肺組織α-SMA表達(dá)與ColImRNA之間呈較強(qiáng)直線相關(guān)關(guān)系(r=0.64，P0.05)；而與ColI蛋白無(wú)直線相關(guān)關(guān)系(r=0.28，P0.05)。 五、各組新生大鼠MMP-13和TIMP-1在肺組織表達(dá)的變化 (一)MMP-13和TIMP-1在肺組織中的蛋白表達(dá)比較 AIR組肺組織MMP-13和TIMP-1的表達(dá)部位主要在上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮和間質(zhì)細(xì)胞胞漿中。 在AIR組各時(shí)間點(diǎn)MMP-13表達(dá)沒有明顯的變化(P0.05)；O2和AO2組1d-14d與AIR組無(wú)明顯差異(P0.05)；到21d MMP-13表達(dá)顯著下降(P0.01)。LO2組在21d較O2和AO2組表達(dá)均明顯增強(qiáng)(P0.01)，與AIR組相近(P0.05)。 TIMP-1在高氧7d后增強(qiáng)，14d和21d更為顯著(P0.01)；Losartan在21d抑制高氧肺組織TIMP-1表達(dá)(P0.01)，但仍高于AIR組(P0.05)。 (二)MMP-13和TIMP-1在肺組織中的mRNA表達(dá)比較 各組肺組織均有MMP-13，TIMP-1 mRNA表達(dá)；且mRNA表達(dá)與蛋白表達(dá)變化趨勢(shì)具有一致性。 結(jié)論 1、新生大鼠持續(xù)高濃度氧氣暴露，可導(dǎo)致新生大鼠肺組織出現(xiàn)肺泡發(fā)育障礙和肺纖維組織增生等病理形態(tài)學(xué)改變，符合早產(chǎn)兒CLD的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)和解剖學(xué)改變。 2、新生大鼠肺組織AT1R主要定位在肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞、支氣管和毛細(xì)血管外膜；高氧組在內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞出現(xiàn)陽(yáng)性染色。AT1R在高氧后期表達(dá)明顯增強(qiáng)，與肺纖維化發(fā)生時(shí)間一致性的結(jié)果提示AngⅡ作為AT1R配體可能參與高氧CLD的發(fā)生。 3、在高氧暴露的中晚期，在肺泡腔的表面及間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)彌漫性、條索狀α-SMA表達(dá)，而在空氣對(duì)照組α-SMA在次級(jí)隔的頂端呈點(diǎn)狀表達(dá)，而在肺泡腔和間質(zhì)內(nèi)卻罕見表達(dá)。推測(cè)持續(xù)高濃度氧氣暴露誘發(fā)肺組織MFB表達(dá)部位及表達(dá)的強(qiáng)度的改變可能是CLD發(fā)生的主要原因之一。 4、Losartan可明顯降低高氧致CLD新生大鼠肺組織α-SMA、Col蛋白和mRNA的表達(dá)，降低肺組織HYP的含量；α-SMA與ColI mRNA表達(dá)具有顯著相關(guān)性結(jié)果，提示Losartan可能通過(guò)抑制肺組織MFB的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制ColI mRNA的表達(dá)來(lái)減輕高氧CLD新生大鼠肺纖維化。結(jié)果同時(shí)暗示高氧致新生大鼠肺組織纖維化的發(fā)生可能通過(guò)AngⅡ與AT1R結(jié)合，調(diào)節(jié)ColI合成來(lái)介導(dǎo)完成的。 5、MMP-13和TIMP-1在正常肺組織有表達(dá)，提示MMP-13和TIMP-1可能在參與肺的形態(tài)構(gòu)建，膠原代謝等過(guò)程。 6、在高氧晚期肺組織mmp-13基因和蛋白表達(dá)顯著下降；而TIMP-1表達(dá)明顯增強(qiáng)。猜測(cè)在高氧暴露晚期MMP-13/TIMP-1mRNA和蛋白表達(dá)失衡導(dǎo)致膠原降解減弱，這可能是高氧后期以ColI為代表的肺組織ECM異常沉積的關(guān)鍵所在。 7、Losartan可顯著誘導(dǎo)高氧肺組織MMP-13mRNA和蛋白表達(dá)，下調(diào)TIMP-1mRNA和蛋白的表達(dá)，使得MMP-13/TIMP-1比值得到部分糾正，減少高氧肺組織中ColI的異常沉積。提示：肺局部AngⅡ可能通過(guò)與AT1R結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-13/TIMP-1的合成與活性來(lái)參與高氧CLD的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R722.6
【圖文】：

兩組新生大鼠體重均隨日齡增加逐漸上升;1d和3d兩組體重比較沒有差別;7d開始，o:組體重增長(zhǎng)緩慢，與AIR組相比差異明顯(P<0.05)，14d和Zld差異更為顯著(P<0.01)。具體數(shù)值見表2，圖1表2，兩組新生大鼠體重(g)的變化(x士s)組別體重體重體重n體重n體重AIRO2 705.99土0.71 548.51士 0.854014.40士1.37 2225.27士 2.531141.55士3.05 856.03士 0.6963 8.20士 0.7838 1159土2.31* 2518.50士 2.44**926.71士1.59** *P<0.05， **P<0.01vsAIR:::::)))))))))))))口 口口口 AIRRR .......02223日、一}、哥(d)14圖1，兩組新生大鼠體重的比較(三)兩組新生大鼠生存率的對(duì)比:0:組死亡數(shù)目隨著高氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸上升，生存率逐漸下降(P<0.05);而AIR組，1d存活98.6%，之后3d一Zld均無(wú)死亡口見圖

泡間隔逐漸增寬(P<0.01)。ld和 3dAIR組同0:組比較無(wú)明顯差異;7do:組肺泡間隔較同期AIR組明顯增寬(P<0.01)，14d和21d時(shí)差異更為顯著(P<0.001)。具體數(shù)值見表3，圖3表3，兩組肺組織肺泡隔厚度扭m)的動(dòng)態(tài)變化(x士s)grouPSld3d7d14d 2ldAIRO2 6.33士 1.02 6.40士 1.25 5.97士 1.18 6.44士 1.10 5.88士1.14 7.93士4.71* 4.41士0.97 8.48士3.31* 3.66士0.9410，50士 4.84***尸 <0.01，**尸 <0.001vsAIR9︺n曰CO卜八U莊91自︵已n︶側(cè)醚側(cè)逞翌旦1d3d7d日寸f司(d) 2ld圖3，兩組肺組織肺泡間隔厚度比較(四)兩組新生大鼠RAC值對(duì)比:AIR組RAC值隨日齡增加逐漸增加;O:組14dRAC值在ld沒有差別，7d時(shí)較同期AIR組明顯降低(P<0.05)，14d和Zld護(hù)<0.01)。具體數(shù)值見表43d與同期空氣組時(shí)差異更為顯著表4，各組肺組織RAc值的動(dòng)態(tài)變化(x士s)grouPSld3d7d 14d2ldAIRO2 4.12士 1.10 4.25土0.92 5.67士1.26 5.78士 1.31 7.84士0.76 5.27士 1.34* 8.91士0.82521士 1.78**10.25士0.76 3.77土1.92***尸 <0.01
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2 李玖軍;卡托普利對(duì)高氧致CLD新生大鼠肺組織纖維化保護(hù)作用及機(jī)制探討[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

3 胡月;高氧致新生大鼠CLD肺組織VEGF和PDGF表達(dá)動(dòng)態(tài)變化及其對(duì)肺發(fā)育影響機(jī)制的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

4 劉雪雁;高氧致新生大鼠CLD中膠原動(dòng)態(tài)變化及其降解機(jī)制的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

5 陳寧;洛沙坦對(duì)高氧致CLD新生大鼠肺纖維化影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

6 富建華;高氧致CLD早產(chǎn)鼠肺細(xì)胞凋亡、增殖和間質(zhì)纖維化的動(dòng)態(tài)變化及其機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年

7 岳曉紅;高氧致CLD早產(chǎn)鼠p16基因啟動(dòng)子甲基化及其對(duì)肺纖維化作用的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2008年

8 李冬梅;高氧致CLD早產(chǎn)鼠肺泡上皮細(xì)胞凋亡、增殖和分化的動(dòng)態(tài)變化及KGF對(duì)其調(diào)節(jié)作用研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

9 鐘禮立;HGF對(duì)高氧致新生大鼠慢性肺疾病的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2007年

10 王偉;宮內(nèi)炎性預(yù)敏及生后高氧暴露對(duì)早產(chǎn)大鼠肺發(fā)育的影響及其分子機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2007年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李鶴虹;早產(chǎn)兒痙攣性腦癱形態(tài)學(xué)危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析[D];暨南大學(xué);2005年

2 吳苔;嬰兒撫觸對(duì)早產(chǎn)兒血瘦素、IGF-1及骨SOS的影響[D];浙江大學(xué);2006年

3 王欣寧;小于32孕周早產(chǎn)兒靜脈用布洛芬治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉療效及影響因素[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

4 耿琳琳;血液及腦脊液腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6，8的水平與早產(chǎn)兒腦損傷預(yù)后關(guān)系的研究[D];鄭州大學(xué);2003年

5 龔元杰;產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響的Meta分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

6 劉春麗;雙胎早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)因素分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

7 趙子艷;脂聯(lián)素與早產(chǎn)兒骨密度的關(guān)系的研究[D];中南大學(xué);2010年

8 袁海琳;947例早產(chǎn)臨床分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2005年

9 廖承琳;NICU出院早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后及影響因素的分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

10 李神美;早產(chǎn)兒不同體位護(hù)理對(duì)其心肺功能睡眠呼吸暫停胃潴留影響的臨床研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2889325