背景 對于患有終末期心力衰竭(congestive heart failure, CHF)的患者,心臟移植是最有效的臨床治療措施。為了給患有終末期心臟病的患兒提供有效的循環(huán)支持,心室輔助裝置目前已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于終末期心衰兒童的臨床治療,主要作為患兒接受心臟移植前的輔助橋梁,也有少部分患者心臟功能獲得完全恢復(fù)而順利脫離心室輔助裝置支持,并不需再接受心臟移植。少部分成人型心室輔助裝置可以應(yīng)用于年齡偏大的青少年患者,但他們不能為體重低于20公斤的小兒提供循環(huán)輔助。機械泵體大小及輸出量與患兒體型不匹配可增加出血、血栓形成以及中風等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率,因而逐漸引起心血管醫(yī)師的廣泛關(guān)注。此外,在患兒有限的胸腔內(nèi)置入多根成人心室輔助裝置管道不但增加手術(shù)難度,也使術(shù)后風險明顯增加。 目前,兒童型心室輔助裝置在終末期心衰患兒中的應(yīng)用及臨床經(jīng)驗相對匱乏,既往心室輔助裝置在兒童中應(yīng)用的相關(guān)報道主要基于成人型心室輔助裝置或者病例量較小的兒童型心室輔助裝置的臨床應(yīng)用。此外,目前應(yīng)用于臨床的心室輔助裝置適應(yīng)證并不適用于終末期心衰患兒,因為這些經(jīng)典的VAD適應(yīng)證標準均是基于成人患者而設(shè)定的。 此外,盡管心室輔助裝置技術(shù)發(fā)展迅速、臨床經(jīng)驗逐漸積累和豐富,但仍然有相當一部分病人在置入左心輔助裝置之后發(fā)生嚴重的右心衰竭,因而嚴重影響患者的術(shù)后預(yù)后。對于這類患者,在抗右心衰竭藥物治療無效的情況下,須考慮置入右心輔助裝置以輔助功能衰竭的右心室有效泵血。然而,即使處理及時,這部分患者的死亡率仍然明顯高于其他患者。既往的研究表明,手術(shù)時即置入雙心室輔助裝置的治療效果要明顯優(yōu)于置入左心輔助裝置之后因右心功能衰竭而轉(zhuǎn)為雙心室輔助循環(huán)。因此,在手術(shù)前準確判斷患者是否需要雙心室輔助支持對患者的術(shù)后預(yù)后至關(guān)重要。在許多成人研究中,與LVAD置入術(shù)后發(fā)生右心功能衰竭的術(shù)前風險因素已經(jīng)明確。然而,在小兒受者中與LVAD置入術(shù)后發(fā)生右心功能衰竭的相關(guān)風險因素目前仍不清楚。 肺動脈高壓是導(dǎo)致心衰患者預(yù)后惡化甚至死亡的主要因素之一。然而,迄今為止,由左心疾患引起的肺動脈高壓的病理生理學機制尚不清楚,臨床上仍然缺乏針對繼發(fā)于左心疾患的肺動脈高壓的有效治療措施。在前期的研究中,我們發(fā)現(xiàn)在心衰導(dǎo)致的肺動脈高壓大鼠模型(升主動脈縮窄大鼠模型)肺內(nèi)肥大細胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、表達明顯上調(diào);并發(fā)現(xiàn)在肺小血管周圍存在有肥大細胞的大量聚集。進一步的研究發(fā)現(xiàn),相對于對照組的慢性左心衰野生型大鼠,肥大細胞缺陷大鼠(Ws/Ws大鼠)或接受肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬預(yù)防性干預(yù)的心衰大鼠的肺動脈壓力、肺血管變構(gòu)、右心室肥厚等明顯緩解,因而進一步提示肥大細胞在左心疾患導(dǎo)致的肺動脈高壓進程中發(fā)揮重要作用。然而,針對肥大細胞的治療策略對肺動脈高壓進程的影響還有待進一步的研究明確。因此,在第一部分的研究中,我們回顧性分析了柏林心臟中心兒童心室輔助的臨床經(jīng)驗,并研究了與患兒術(shù)后生存相關(guān)的術(shù)前風險因素;在第二部分的研究中,我們進一步探尋心室輔助裝置置入后嚴重右心衰竭需雙心室輔助的術(shù)前風險因素;在第三部分研究中,我們構(gòu)建了心源性和非心源性肺動脈高壓大鼠模型,觀察針對肥大細胞的酮替芬治療干預(yù)對肺動脈高壓進程的影響,并探尋可能的分子機制。 目的 1.總結(jié)近十年來柏林心臟中心應(yīng)用長期心室輔助裝置治療終末期心衰患兒的臨床經(jīng)驗; 2.探尋與患兒術(shù)后生存相關(guān)的術(shù)前風險因素; 3.進一步研究心室輔助裝置置入后嚴重右心衰竭需雙心室輔助的術(shù)前風險因素; 4.構(gòu)建心功能衰竭和野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型,評估酮替芬治療干預(yù)對肺動脈高壓的影響,并探尋可能的分子機制。 方法 1.從1999年1月到2009年12月,共73名終末期心衰患兒在柏林心臟中心接受柏林心EXCOR心室輔助裝置置入手術(shù)。我們通過病歷收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)以進行回顧性分析。主要收集的臨床數(shù)據(jù)包括:1、患者基本情況:性別、年齡、體表面積、身高、體重、體重指數(shù)、體溫、血氧飽和度、心衰病因、既往心臟手術(shù)史、其他疾患史、心室輔助類型(單心室/雙心室)、手術(shù)時間;2、術(shù)前心衰治療情況:術(shù)前心肺復(fù)蘇、靜脈用藥(強心藥、血管加壓藥、血管擴張藥、利尿藥、抗心律失常藥)、術(shù)前短期循環(huán)輔助裝置的應(yīng)用;3、術(shù)前血流動力學指標:體循環(huán)血壓(收縮壓、舒張壓、平均血壓)、心率、節(jié)律、中心靜脈壓、肺動脈壓力(收縮壓、舒張壓、平均血壓)、肺毛細血管楔壓、心輸出量、心臟指數(shù);4、實驗室檢查指標:血鈉濃度、血鉀濃度、血糖濃度、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、紅細胞比容、血小板計數(shù)、國際標準化比值、部分凝血酶原時間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶- MB、谷氨酰胺、總膽紅素、白蛋白濃度、總蛋白濃度、血尿素氮濃度、血肌酐濃度、C-反應(yīng)蛋白濃度;5、臨床指標:機械通氣時間、重癥監(jiān)護時間、柏林心EXCOR心室輔助支持時間、柏林心EXCOR心室輔助裝置脫機原因、患者死亡原因、移植后生存情況、術(shù)后并發(fā)癥。 2.為了探尋預(yù)測雙心室輔助需求的術(shù)前指標,我們收集了雙心室輔助組和單純左心室輔助組患兒術(shù)前的一般情況、實驗室檢查、血流動力學檢查指標,并采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析比較兩組患者之間的差異。 3.成功構(gòu)建了心功能衰竭(升主動脈縮窄)和野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型;繼發(fā)于心衰的肺動脈高壓大鼠在手術(shù)后5周接受酮替芬治療,而野百合堿肺動脈高壓組則在野百合堿注射后3周接受酮替芬治療。血流動力學、組織病理學以及分子生物學檢測分別在手術(shù)后第9周以及野百合堿注射后5周進行。 結(jié)果 1.心室輔助裝置治療兒童終末期心衰的臨床分析 (1)在本部分研究中,導(dǎo)致終末期心衰的病因主要包括復(fù)雜先天性心臟病(28%)和非先天性心臟病(包含心肌病等,72%)。接受心室輔助裝置置入時,患兒的平均年齡為4歲(范圍:12天至17歲),平均循環(huán)輔助的時間為59天(范圍1到432天)。33名患者順利過渡接受心臟移植,14名患兒心臟功能完全恢復(fù)后順利脫機,2名患者在隨訪期結(jié)束時,仍在接受心室輔助支持;另外的24名患者在接受心室輔助期間死亡。術(shù)后30天和1年生存率分別為80.3%和55.5%。56名患者被列入移植名單,其中77%的患兒在接受心室輔助裝置支持期間存活。對于體表面積小于1.2m2的接受心室輔助支持的患兒,其術(shù)后生存率及并發(fā)癥發(fā)生率與體表面積較大的青少年沒有統(tǒng)計學差別;除了在體表面積小的患兒中,術(shù)后腦血管事件的發(fā)生率較高�；加袕�(fù)雜先天性心臟病的患兒的術(shù)后生存率較非先天性心臟病患者差。 (2)經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),先天性心臟病和中心靜脈壓高于17mmHg是柏林心EXCOR心室輔助裝置置入后患兒預(yù)后的相關(guān)風險因素。對于不伴有這2種風險因素的患者,其術(shù)后30天和1年生存率分別為92.2%±4.4%和75.9%±8.3%,而對于伴有風險因素的患者,其術(shù)后30天和1年生存率分別為75.9%±8.3%和29.7%±10.4%。不伴風險因素的患者的術(shù)后預(yù)后要明顯好于具有風險因素的患兒。值得注意的是,在本研究中,年齡及年齡相關(guān)的因素與柏林心EXCOR兒童型心室輔助裝置置入后患兒預(yù)后無明顯相關(guān)性,進一步表明柏林心EXCOR兒童型心室輔助裝置可以為小兒和青少年終末期心衰患者提供非常有效的循環(huán)支持。 (3)接受雙心室輔助的患者,其術(shù)后死亡率明顯高于接受單心室輔助的患者(p = 0.04)。經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前使用米力農(nóng)可以明顯降低雙心室輔助裝置置入的需求(比值比0.19, 95%可信區(qū)間0.05-0.7, p = 0.01)。此外,接受術(shù)前米力農(nóng)治療的患兒術(shù)后生存率顯著高于未接受米力農(nóng)治療的患兒。 2.心衰繼發(fā)肺動脈高壓的治療及相關(guān)機制的實驗研究無論是心功能衰竭(升主動脈縮窄)和野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中,酮替芬治療組和未接受酮替芬干預(yù)的大鼠在肺動脈壓力、肺循環(huán)阻力、肺血管變構(gòu)等方面無明顯的差異。酮替芬治療顯著降低大鼠肺內(nèi)肥大細胞的數(shù)量、肥大細胞脫顆粒的比率、以及肥大細胞相關(guān)蛋白的表達。 結(jié)論 1.柏林心EXCOR兒童型心室輔助裝置可以為患有終末期心衰的嬰幼兒和青少年提供有效而穩(wěn)定的循環(huán)支持,臨床治療效果良好,患兒術(shù)后預(yù)后與成年心室輔助受者的預(yù)后無明顯差異;伴有復(fù)雜先天性心臟病患兒的預(yù)后明顯較差;在我們的研究中,出血、栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高(尤其是在體表面積較小的小兒受者當中),說明術(shù)后抗凝仍然是兒童心室輔助裝置臨床應(yīng)用的重點和難點,兒童接受心室輔助裝置置入術(shù)后的合理抗凝治療方案是臨床亟待解決的問題。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),先天性心臟病和右心功能衰竭(中心靜脈壓高于17mmHg)是柏林心EXCOR心室輔助裝置置入后患兒預(yù)后的主要風險因素。進一步的研究發(fā)現(xiàn),高風險患者(至少伴有其中1項風險因素)的術(shù)后生存率明顯較低風險患兒(不伴有風險因素)差。接受單心室輔助支持的患者的術(shù)后預(yù)后明顯優(yōu)于接受雙心室輔助的患兒。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前米力農(nóng)治療可以明顯降低終末期心衰患兒中雙心室輔助裝置的使用幾率。術(shù)前使用米力農(nóng)可改善心室輔助裝置置入術(shù)后患兒的生存率。 2.我們的實驗研究發(fā)現(xiàn),通過酮替芬治療可明顯抑制肥大細胞脫顆粒及相關(guān)蛋白的表達,但并不能阻止或者逆轉(zhuǎn)心衰繼發(fā)肺動脈高壓的進展;肥大細胞在肺動脈高壓發(fā)生的早期發(fā)揮重要作用,但在肺動脈脈高壓進展后期似乎并未扮演關(guān)鍵角色。
【學位單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2011
【中圖分類】：R726.5
【部分圖文】：

第三軍醫(yī)大學博士學位論文明顯，血管中膜平滑肌明顯增生、肥厚，管腔狹窄； 酮替芬治療組大鼠肺組鏡下表現(xiàn)與左心衰 PH 組大鼠相近，肺小血管管壁增厚明顯，平滑肌明顯肥狹窄明顯。與對照組大鼠相比，左心衰 PH 組大鼠的肺小血管的管壁厚度明而左心衰 PH 組和酮替芬治療組大鼠的肺小血管的管壁厚度無明顯差異。論文全文數(shù)據(jù)庫 2011年 第12期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯

心衰PH組大鼠肺小血管HE染色

圖 11 酮替芬治療組大鼠肺小血管 HE 染色表 3：各組大鼠肺內(nèi)小血管管壁厚度血管直徑(um) 對照組 心衰 PH 組 酮替芬治療組0um 4.9±1.3 15.1±3.3*13.7±1.7*#50um 8.7±3.6 16±4.6*13.4±2.1*#0um 12.6±1.2 35.3±3.4*30.4±4.7*#對照組相大鼠比，p < 0.05；#與心衰 PH 組相比，p > 0.054.2 肥大細胞計數(shù)我們測定了各組大鼠肺組織 toluidine 藍染色切片中肺血管周圍肥大細胞數(shù)對照組的正常大鼠，PH 組大鼠肺組織中浸潤的肥大細胞數(shù)量明顯增高，差

【引證文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 韓蘊卿;;波生坦用于兒童CHD相關(guān)PAH治療的臨床效果觀察[J];中國生化藥物雜志;2014年05期

本文編號：2814583