【摘要】：急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤,年發(fā)病率大約在4/10萬(wàn)人口,我國(guó)每年新增病例超過(guò)15000例。目前具體病因尚不明確,與其它惡性腫瘤相似,兒童急性淋巴細(xì)胞白血病也是多基因、多因素參與的多階段過(guò)程,是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果。 兒童ALL的環(huán)境危險(xiǎn)因素包含物理學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)等幾大類因素,與成人不同的是兒童ALL的發(fā)生不僅與兒童暴露的有害環(huán)境密切相關(guān),而且還與其出生前父母的危險(xiǎn)環(huán)境暴露、母親在懷孕期和哺乳期的危險(xiǎn)環(huán)境暴露密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的兒童ALL大樣本流行病學(xué)調(diào)查資料還很少,本研究第一部分首先圍繞各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查,通過(guò)病例-對(duì)照研究方法,對(duì)江蘇、安徽兩省共233例急性淋巴細(xì)胞白血病初診患者和380例健康對(duì)照(非血液、腫瘤性疾病的住院病人,且年齡、性別與病例組匹配)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查,按照兒童健康資料、母親健康資料、父親健康資料、環(huán)境相關(guān)因素和家族史共設(shè)計(jì)5大類56個(gè)問(wèn)題進(jìn)行提問(wèn)。資料處理采用EPIDATA3.02軟件錄入,SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析,通過(guò)Logistic回歸模型進(jìn)行非條件單因素和多因素分析,計(jì)算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI),估計(jì)各危險(xiǎn)因素與兒童ALL的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。研究結(jié)果顯示,所調(diào)查因素經(jīng)單因素回歸共篩查出8項(xiàng)與兒童ALL的發(fā)病可能有關(guān),其中5項(xiàng)(是否與父母共同居住、是否早產(chǎn)、殺蟲(chóng)劑接觸史、父母是否吸煙、家庭是否裝修)在多因素回歸中仍有顯著意義。 同樣暴露條件下,僅少數(shù)最終發(fā)病,提示兒童ALL存在著個(gè)體易感性的差異。人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project,HGP)確認(rèn),人類的基因存在遺傳變異(Genetic variation,GV),可導(dǎo)致基因生物功能的改變。其中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是最常見(jiàn)的一種變異方式,它是指單個(gè)核苷酸替代、插入或缺失而形成的基因多態(tài)性。目前研究證實(shí),SNPs可能通過(guò)改變基因的結(jié)構(gòu)影響細(xì)胞的功能,最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病過(guò)程中,也存在著大量易感基因的SNPs。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這些易感基因有多種代謝通路相關(guān)基因,如:細(xì)胞色素P-450單氧合酶(CYP)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、NADP(H)醌氧化還原酶(NQO)、DNA修復(fù)相關(guān)基因(XRCC1)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道(MDR1),細(xì)胞周期調(diào)控蛋白(CCND1)、人類白細(xì)胞抗原(HLA)以及炎癥介質(zhì)等相關(guān)基因。 近年來(lái)的研究表明,炎癥介質(zhì)相關(guān)基因及其表達(dá)的蛋白在各種腫瘤性疾病的發(fā)病過(guò)程中可能起到非常重要的作用。其中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一種潛在性的致癌因子,其水平升高與惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵入均密切相關(guān),且MIF-173G/C基因多態(tài)性提高了血漿的MIF水平。有報(bào)道,在其它腫瘤性疾病中,發(fā)生了MIF-173G/C基因多態(tài)性的改變。因此,我們推測(cè)MIF-173G/C基因多態(tài)性有可能與兒童ALL的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)�；诒狙芯康谝徊糠植±龑�(duì)照研究的結(jié)果,本文進(jìn)一步以PCR-RFLP方法測(cè)定了全部病例組和對(duì)照組(增加了新收集的病例和對(duì)照,共計(jì)346例ALL和516例非腫瘤對(duì)照)MIF-173G/C的基因多態(tài)性,并依據(jù)兒童ALL危險(xiǎn)程度和免疫學(xué)分型進(jìn)行分層分析。研究結(jié)果顯示,MIF-173G/C基因多態(tài)性可提高兒童ALL發(fā)生的危險(xiǎn)性(GC基因型的調(diào)整OR值為1.39,95%可信區(qū)間為1.01-1,93;GC/CC基因型OR值1.38,95%可信區(qū)間為1.01-1.89)。研究還發(fā)現(xiàn),該多態(tài)性在高危ALL或B系A(chǔ)LL中與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。 結(jié)論:兒童急性淋巴細(xì)胞白血病是多因素共同作用的結(jié)果,在江蘇、安徽等地其中5項(xiàng)(是否與父母共同居住、是否早產(chǎn)、殺蟲(chóng)劑接觸史、父母是否吸煙、家庭是否裝修)意義更大;MIF-173G/C多態(tài)性可能與兒童ALL的發(fā)病相關(guān),是否成為兒童ALL易感性的候選基因,尚有待于在其他人群中再次進(jìn)行大樣本研究的驗(yàn)證。 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于:本研究通過(guò)較大樣本的病例-對(duì)照研究,旨在尋找兒童白血病的可能病因。本研究首次報(bào)道了MIF-173G/C基因多態(tài)性與兒童ALL發(fā)病的關(guān)系,為今后研究炎癥因子通路中各種基因與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病的關(guān)系奠定了工作基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R733.71
【圖文】：

階段危險(xiǎn)暴露模型，展示了出生前的暴露在患兒出生前與父母有關(guān)，懷孕期母親及兒童自身的環(huán)境暴露有關(guān)。人白血病不同的是兒童急性淋巴細(xì)胞父母的各種危險(xiǎn)暴露因素。目前已知）懷孕前半年之內(nèi)：父親的職業(yè)暴露斷性的 X 線暴露、吸煙、飲酒及口險(xiǎn)；對(duì)母親而言，職業(yè)暴露、家用殺量蔬菜攝入可能降低發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)；2汽油、涂料、殺蟲(chóng)劑、X 線暴露、電、口服抗組胺藥、避孕藥、保胎藥、

酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）及酯酶氟化鈉(NaF)抑制試驗(yàn)。（見(jiàn)下圖2）圖2. 兒童ALL的形態(tài)學(xué)（常規(guī)瑞氏染色，1000倍）ALL的MIC分型：除細(xì)胞形態(tài)學(xué)（morphology，M）診斷外，還應(yīng)用單克隆抗體作免疫分型（immunophenotype，I）及細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics，C）檢查，即MIC分型診斷，盡可能作分子遺傳學(xué)/融合基因（molecular genetics

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文擴(kuò)增產(chǎn)物 5ul 充分混勻，高速離心，37℃溫箱過(guò)夜。取酶切產(chǎn)物與 1ml溴酚藍(lán)混勻，上樣于 3%瓊脂糖凝膠（含 0.5ug/ml 的溴化乙啶）1×TBE緩沖液中，100V 電泳 1 小時(shí)，在紫外燈下觀察電泳條帶，按基因的標(biāo)準(zhǔn)圖譜（圖 3）進(jìn)行基因分型。博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 2011年 第07期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯 E069

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7 王s

本文編號(hào)：2792944