【摘要】：目的:1.對通過先證者收集到的少汗型外胚層發(fā)育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia,HED)家系進行詳細臨床檢查及家系調(diào)查,分析該家系的遺傳方式及表型特點。2.運用目標區(qū)域捕獲高通量測序技術(shù),對收集到的HED家系的致病基因進行篩查,分析可能存在的潛在突變,豐富中國患者HED相關(guān)基因突變譜;為該病的發(fā)病機制和分子遺傳學(xué)研究提供依據(jù),同時,為家系內(nèi)患者及攜帶者提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷,減少出生缺陷。方法:1.本課題組成員通過對一例先天多數(shù)牙缺失患兒進行口腔檢查及全身體格檢查發(fā)現(xiàn)該患兒臨床表現(xiàn)為頭發(fā)纖細稀少、卷曲發(fā)黃,皮膚干燥少汗,乳恒牙先天缺失及畸形,與在線《人類孟德爾遺傳》OMIM數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin)中HED典型特征一致,臨床診斷為HED。我們通過先證者收集該HED家系成員臨床資料,詢問家系成員基本情況,并進行詳細口腔檢查。根據(jù)所收集家系資料,繪制出遺傳圖譜,分析其遺傳方式和表型特征;對家系中先證者(Ⅲ3)、同胞兄弟(Ⅲ4)及其父母(Ⅱ3,Ⅱ4)進行外周血采集,采用酚-氯仿法從外周血中提取基因組DNA。2.針對目前已知的HED致病基因,對先證者(Ⅲ3)的基因組DNA進行目標區(qū)域捕獲高通量測序,篩選出候選致病基因。3.采用Sanger測序?qū)ο茸C者(Ⅲ3)自身、該家系內(nèi)的其他成員(Ⅲ4,Ⅱ3,Ⅱ4)及家系外正常人群進行候選致病基因驗證,確定致病基因。結(jié)果:1.本研究家系3代共11名成員,其中含2名患者,2名攜帶者�；颊�(Ⅲ3,Ⅲ4)臨床檢查結(jié)果顯示:頭發(fā)稀疏卷曲、纖細發(fā)黃,眉毛、睫毛稀少,少汗,眼周皺紋色素沉著,鼻梁塌陷,呈鞍狀鼻,口唇增厚外翻、口周色素沉著�？谇粰z查結(jié)果顯示:先天乳恒牙缺失及牙齒畸形,缺牙區(qū)牙槽嵴低平,但缺失牙齒數(shù)目及部位略有不同。先證者(Ⅲ3),男,7歲,混合牙列期,萌出乳牙9顆,牙位:51,53,55,63,65,73,75,83,85,萌出恒牙4顆,牙位:16,26,36,46,萌出牙51,53,63,73,83為錐形牙,全口曲面斷層X線片示:頜骨內(nèi)存在33,43恒牙胚,其余缺失牙區(qū)未見恒牙胚,先天缺失恒牙22顆。患者(Ⅲ4),男,4歲,乳牙列期,現(xiàn)口內(nèi)萌出乳牙10顆,牙位:51,53,55,61,63,65,73,75,83,85,萌出牙51,53,61,63,73,83為錐形牙,全口曲面斷層X線片示:頜骨內(nèi)存在16,26,36,46,12,22,33,43恒牙胚,其余缺失牙區(qū)未見恒牙胚,先天缺失恒牙20顆。攜帶者(Ⅱ4),女,32歲,毛發(fā)稀疏,汗腺分泌正常。口腔檢查結(jié)果顯示:52乳牙滯留,12,22缺失,52,23為錐形牙,全口曲面斷層X線片示:頜骨內(nèi)無12,22恒牙胚。攜帶者(I1),女,67歲,具有先天缺牙、錐形牙、毛發(fā)稀疏等輕度臨床表現(xiàn)。家系內(nèi)其他成員表現(xiàn)正常。2.根據(jù)收集到的家系資料繪制了該家系遺傳圖譜,從遺傳圖譜可見該家系符合X染色體隱性遺傳的特點:家系中所有患者為男性,女性為攜帶者,男性患者的雙親表型正常,其致病基因來自母親。3.經(jīng)高通量測序和Sanger測序驗證,該家系先證者(Ⅲ3)EDA基因第3外顯子存在一錯義突變,第463位堿基CT(c.463CT),導(dǎo)致其編碼的第155位氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?p.Arg155Cys);先證者同胞弟弟(Ⅲ4)存在同一位點突變(EDA:c.463 CT);先證者母親(Ⅱ4)同一位點呈現(xiàn)C和T的雜合峰,顯示為雜合突變攜帶者,先證者父親(Ⅱ3)同一位點顯示C的單峰,即與野生型序列相同。100名正常人均無此EDA基因相同突變。結(jié)論:1.本研究家系3代共11名成員,其中含2名患者(Ⅲ3,Ⅲ4),基因診斷為XLHED。2.該家系中患者存在EDA基因c.463 CT位點突變,EDA基因為此HED家系的致病基因。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R725.9
【圖文】：
圖 3 HED 家系先證者（Ⅲ3）（A 正面相 B 側(cè)面相 C 曲面斷層片 D, E, F 口內(nèi)相）2.2.2 先證者同胞兄弟（Ⅲ 4 ）臨床資料1)一般情況患者（Ⅲ4），男，4 周歲，家長訴患兒出生后 1 年余因高熱住院，1 歲后萌出第一顆牙齒，至今無脫落替換史，無外傷史；智力發(fā)育正常；患兒足月出生，否認全身系統(tǒng)性疾病史；未曾進行相關(guān)檢查及治療。家族史同先證者（Ⅲ3）
圖 4 HED 家系患者（Ⅲ4）（A 正面相 B 側(cè)面相 C 曲面斷層片 D,E,F 口內(nèi)相）2.2.3 先證者母親（Ⅱ 4）臨床資料1）一般情況先證者母親（Ⅱ4），女，32 周歲，自訴出汗正常，除個別牙齒缺失畸形外無其它不適。無系統(tǒng)性疾病史，否認近親婚配史；訴其母親（I1）臨床表現(xiàn)與其相似，父親正常。
圖 5 HED 家系攜帶者（II4）（A 正面相 B 側(cè)面相 C 曲面斷層片 D,E,F 口內(nèi)相）2.2.4 先證者外婆（I1）臨床資料先證者外婆（I1）由于年老體弱，未進行相關(guān)檢查，但根據(jù)家系成員描述，I1 具有先天個別牙齒缺失及形態(tài)異常、毛發(fā)稀疏表現(xiàn)，汗腺等發(fā)育正常。2.3 家系內(nèi)患者臨床診斷本研究家系先證者（Ⅲ3）、先證者同胞兄弟（Ⅲ4）均表現(xiàn)為先天多數(shù)牙缺失及畸形，毛發(fā)稀少，少汗或無汗，特殊面容等；先證者（Ⅲ3）及先證者同胞兄弟（Ⅲ4）表型與 OMIM 數(shù)據(jù)庫中 HED 典型特征一致，臨床診斷為 HED。先證者母親（Ⅱ4）和外婆（I1），臨床表現(xiàn)為個別牙齒先天缺失，毛發(fā)稀疏，為隱性攜帶者。家系內(nèi)其他成員表現(xiàn)均正常。3 討論
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本文編號：2779162
