【摘要】： 【目的】 1.通過對亞氨基二丙腈(IDPN)構(gòu)建的抽動障礙(TD)模型大鼠免疫功能狀態(tài)的研究,探討免疫功能紊亂在TD發(fā)生中的作用,同時比較阿立哌唑及氟哌啶醇對模型大鼠的療效,為進(jìn)一步揭示TD的發(fā)病機(jī)制及臨床應(yīng)用阿立哌唑治療TD提供實驗室依據(jù)。2.通過病例對照研究,比較阿立哌唑和泰必利控制TD癥狀的臨床療效及安全性,為阿立哌唑臨床應(yīng)用于TD治療提供理論依據(jù)。 【方法】 1.實驗研究:生后21天(P21)雄性SD大鼠,采用Diamond等創(chuàng)立的神經(jīng)毒素IDPN全身用藥法構(gòu)建TD模型,根據(jù)行為學(xué)結(jié)果隨機(jī)分為氟哌啶醇組、阿立哌唑組和TD未用藥組,同時設(shè)正常對照組,每組8只。從實驗第8天開始分別給各用藥組大鼠(P28)逐日灌服氟哌啶醇(0.5mg/kg.d)及阿立哌唑(10mg/kg.d),TD未用藥組及正常對照組予以等體積生理鹽水灌胃,持續(xù)7d。行為學(xué)評定于P34進(jìn)行,刻板行為評分采用Diamond等的評分標(biāo)準(zhǔn);同時采用懸吊試驗、平衡試驗檢測各組大鼠的肌力及平衡協(xié)調(diào)能力。大鼠行為測試結(jié)束后,大鼠斷頭分別取腦和胸腺、脾臟進(jìn)行檢測。腦紋狀體病理變化采用光鏡觀察;免疫功能利用大鼠胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)來評定;腦組織白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平通過ELASE方法測定。2.臨床研究:采用隨機(jī)、治療前與治療后病例對照的臨床試驗設(shè)計方法,診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年美國《精神病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版修訂本(DSM-IV-TR)關(guān)于兒童TD中慢性抽動障礙(CTD)或Tourett綜合征(TS)診斷標(biāo)準(zhǔn)。共有65例符合標(biāo)準(zhǔn)的漢族TD患兒入組,其中CTD 34例,TS 31例,年齡在6～14歲。隨機(jī)分為阿立哌唑組(n=33例)和泰必利組(n=32例),分別給予阿立哌唑與泰必利治療,觀察療程12周,臨床療效采用《耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評分表》進(jìn)行評定,并用《不良反應(yīng)量表》評定不良反應(yīng)。 【結(jié)果】 1.實驗研究顯示: (1)藥物療效比較:藥物干預(yù)前,阿立哌唑組、氟哌啶醇組、TD未用藥組大鼠抽動行為評分無顯著差別。藥物干預(yù)后,阿立哌唑組大鼠抽動行為評分為(1.75±0.71分),與TD未用藥組大鼠評分(3.00±0.53分)相比明顯降低(P0.05),與氟哌啶醇組(2.12±0.35分)相仿(P0.05)。 (2)藥物不良反應(yīng)比較:平衡實驗中,阿立哌唑組大鼠評分為(6.38±0.74分),與氟哌啶醇組(4.63±0.74分)比較明顯增高(P0.05),與TD未用藥組(6.50±0.53分)、正常對照組(6.88±0.35分)相比無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。懸吊實驗中,阿立哌唑組大鼠懸吊時間評分為(19.75±7.29秒),與氟哌啶醇組(9.63±2.20秒)比較明顯延長(P0.05),與TD未用藥組(18.38±10.13秒)、正常對照組(18.38±8.23秒)相比無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 (3)免疫功能檢查結(jié)果:TD未用藥組脾臟指數(shù)(0.33±0.02)和胸腺指數(shù)(0.27±0.01)明顯低于正常對照組(0.42±0.08,0.38±0.25,P0.05)。予以阿立哌唑或氟哌啶醇處理后大鼠脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)分別提高至(0.40±0.08,0.36±0.05)和(0.43±0.06,0.34±0.04),較用藥前明顯增高(P0.05),與正常對照組(0.42±0.08,0.38±0.25)相仿(P0.05)。阿立哌唑組與氟哌啶醇組比較無顯著差異(P0.05)。 (4)細(xì)胞因子含量變化:TD未用藥組大鼠腦組織中IL-6、TNF-α濃度分別為(2081.63±528.26,146.53±5.66 pg/ml)與正常對照組(879.13±318.42,120.83±2.15 pg/ml)比較明顯降低(P0.05)。予以阿立哌唑或氟哌啶醇處理后大鼠腦組織中IL-6、TNF-α濃度分別增加至( 733.50±250.70 , 125.36±9.88 pg/ml )和(921.00±60.00,129.42±10.77 pg/ml),較用藥前明顯增高(P0.05),與正常對照組(879.13±318.42,120.83±2.15 pg/ml)比較無顯著區(qū)別(P0.05)。阿立哌唑組與氟哌啶醇組比較無顯著差異(P0.05)。 (5)相關(guān)分析顯示,動物抽動行為評分與脾臟指數(shù)成負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.473,P0.05)、與胸腺指數(shù)也成負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.710,P0.05)。而與IL-6和TNF-α濃度成正相關(guān)關(guān)系(r=0.529,P0.05;r=0.764,P0.05)。 2.臨床實驗顯示:從治療第2周末起阿立哌唑組和泰必利組YGTSS總分得分均下降,在第2周時阿立哌唑組下降率為(28.99±12.86)%,泰必利組下降率為(16.11±13.76)%,兩組下降率有顯著性差異(P0.05),阿立哌唑組下降率較明顯。治療12周后,阿立哌唑組和泰必利組治療總體有效率分別為90.91%和83.87%,無顯著性差異(P0.05)。阿立哌唑組和泰必利組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是9.09%與9.68%,無顯著性差異(P0.05),兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。 【結(jié)論】 1.實驗研究顯示: (1)阿立哌唑可有效控制抽動癥狀,其療效與經(jīng)典TD治療藥物氟哌啶醇療效相仿,且其副反應(yīng)明顯小于氟哌啶醇,為臨床應(yīng)用阿立哌唑治療TD提供了實驗室依據(jù)。 (2)抽動障礙大鼠存在顯著免疫功能紊亂,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞因子IL-6、TNF-α含量的下降,在改善TD癥狀的同時,伴隨著免疫功能的改善。提示免疫功能紊亂在TD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。 2.臨床實驗顯示:小劑量(2.5mg/d～10mg/d)阿立哌唑治療兒童TD起效快、療效好、有較好的安全性,可作為臨床兒童TD治療的一個新選擇。
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.94
【圖文】：

different groups（ x±s）組別（n=8） 平衡實驗（分） 懸吊時間（秒）正常對照組 6.88±0.35*18.38±8.23*TD 未用藥組 6.50±0.53*18.38±10.13*阿立哌唑組 6.38±0.74*19.75±7.29*氟哌啶醇組 4.63±0.74 9.63±2.20注：與氟哌啶醇組比較，P＜0.05.

由表 2 及圖 2、3 所示，分別對各組大鼠進(jìn)行平衡實驗及懸吊實驗測試，評定結(jié)果顯示：與氟哌啶醇組比較,阿立哌唑組大鼠平衡實驗評分明顯增高（t=4.704，P＜0.05），懸吊時間評分明顯延長（t=3.763，P＜0.05），與 TD 未用藥組、正常對照組相比無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明氟哌啶醇對大鼠的平衡能力及肌力有較大影響，可導(dǎo)致大鼠的平衡能力減弱及肌力下降，這可能與氟哌啶醇容易引起嗜睡、乏力或藥源性錐體外系反應(yīng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)副反應(yīng)有關(guān)，而阿立哌唑組大鼠的平衡能力及肌力與正常對照組大鼠一樣，明顯優(yōu)于氟哌啶醇組。提示阿立哌唑與氟哌啶醇相比，安全性較好。2 各組大鼠腦組織紋狀體 HE 染色結(jié)果

安全性較好。2 各組大鼠腦組織紋狀體 HE 染色結(jié)果圖4 正常對照組（×400） 圖5 TD未用藥組（×400）Fig. 4 the normal control group（×400） Fig. 5 the untreated group（×400）

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