【摘要】：研究背景:青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(Adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是指特發(fā)于青少年時期的脊柱側(cè)彎從而導(dǎo)致的身軀畸形,輕度時影響青少年患者的外觀、心理健康和身體正常發(fā)育,重度時可能影響心肺功能從而威脅到健康和生命。目前關(guān)于AIS的發(fā)病機制尚不完全明確,多認(rèn)為與疾病、激素異常、組織發(fā)育異常、遺傳等因素有關(guān),且以遺傳因素最為常見。因此,研究AIS的相關(guān)基因遺傳多態(tài)性對于該疾病的預(yù)防和診療具有重要意義。IL-6啟動子區(qū)174位點多態(tài)性、MMP3啟動子區(qū)-1672多態(tài)性已被報道與多種疾病有關(guān),且參與多種骨組織疾病的發(fā)生和發(fā)展,但目前關(guān)于該二位點多態(tài)性與中國漢族青少年人群中AIS相關(guān)性的報道尚不多見且未取得一致結(jié)論。第一部分IL-6、MMP3基因多態(tài)性與AIS易感及療效的相關(guān)性研究目的:初步探討IL-6基因啟動子區(qū)-174位點(rs1800795)、MMP3啟動子區(qū)-1672位點(rs3025058)單核苷酸多態(tài)性與AIS易感性及手術(shù)或矯形支具治療療效的相關(guān)性,并分析兩基因位點之間的交互作用。研究方法:1.選取2013年1月至2016年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的符合納入條件的AIS患者172例作為病例組,同期選取來我院體檢的同齡段脊柱正常者210例作為對照組。所收集病例組患者均接受手術(shù)治療(64例)或矯形支具治療方案(108例),并根據(jù)治療前及一年后的檢查結(jié)果分為療效良好組和療效不良組。2.采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測序手段檢測病例組及對照組的IL-6-174位點及MMP3-1672位點的基因型,并分別比較病例組和對照組之間、療效良好組和療效不良組之間的基因型及等位基因頻率分布差異。Logistic回歸分析兩基因多態(tài)性位點與AIS易感及療效之間不同遺傳模式下的相關(guān)性;采用廣義多因子交互模型(GMDR)分析兩位點之間的交互作用。研究結(jié)果:1.病例組和對照組中兩基因位點分布均符合Hardy-Weinberg平衡。病例組中IL-6-174位點GG、GC、CC基因型的分布頻率分別為69.8%(120/172)、24.4%(42/172)及5.8%(10/172),對照組中分布頻率分別為64.7%(136/210)、28.6%(60/210)及6.7%(14/210),兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=1.074,P=0.585);病例組中MMP3-1672位點6A6A、6A5A、5A5A基因型的分布頻率頻率分別為64.0%(110/172)、29.7%(51/210)及6.3%(11/172),對照組中的分布頻率分別為67.1%(141/210)、28.1(59/210)和4.8%(10/210),兩組間分布均無統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=0.685,P=0.710)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,兩位點基因型多態(tài)性在各種遺傳模式下與AIS的易感均無相關(guān)性。2.在病例組中,治療一年后101例患者療效良好,其余71例患者出現(xiàn)療效不良,兩組間IL-6-174位點基因型分布無統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=4.760,P=0.093),但等位基因頻率分布統(tǒng)計學(xué)差異顯著(χ~2=4.680,P=0.031);MMP3-1672位點基因型及等位基因頻率分布均無統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=1.098,P=0.580;χ~2=1.072,P=0.300)。Logistic回歸分析顯示,IL-6-174位點G等位基因相對于C等位基因有更高的風(fēng)險出現(xiàn)療效不良[OR(95%CI)=3.226(0.1.352~6.472),P=0.004],且與療效有獨立相關(guān)性。亞組分析表明,IL-6-174位點僅在支具治療方式下與療效有相關(guān)性;3.GMDR分析顯示,IL-6-174位點與MMP3-1672位點在AIS療效影響上有交互作用(P0.05),但二者構(gòu)建的交互變量對于AIS療效無顯著相關(guān)性(P0.05)。研究結(jié)論:1.IL-6啟動子區(qū)-174位點、MMP3啟動子區(qū)-1672位點與AIS易感性之間無相關(guān)性;2.MMP3-1672多態(tài)性與AIS療效無相關(guān)性,但I(xiàn)L-6-174位點多態(tài)性與AIS支具治療療效具有獨立相關(guān)性,攜帶G等位基因有更高的風(fēng)險出現(xiàn)療效不良。3.IL-6啟動子區(qū)-174位點與MMP3啟動子區(qū)-1672位點之間可能存在交互作用,但需要進(jìn)一步的研究才能明確。第二部分IL-6基因多態(tài)性與AIS患者骨密度相關(guān)性的研究研究目的:從IL-6-174位點基因型、IL-6表達(dá)水平以及骨密度參數(shù)、骨代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性出發(fā),初步探討IL-6-174位點多態(tài)性在AIS患者不同療效組間差異的原因。研究方法:1.采用雙能X線吸收骨密度儀測定172例AIS患者的股骨頸和腰椎L2~L4的骨密度(BMD)及骨礦含量(BMC)。采集所有患者的清晨空腹靜脈血液及中斷尿液樣本,分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及全自動生化分析儀檢測其血清IL-6水平、骨代謝參數(shù)骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、尿鈣(尿Ca)、尿鈣/肌酐(尿Ca/Cr)指標(biāo)。2.分別分析手術(shù)治療方式和矯形支具治療方式下不同療效組間各參數(shù)的差異;Logistic回歸分析各參數(shù)與療效的相關(guān)性;分析不同基因型下血清IL-6水平、骨密度參數(shù)及骨代謝參數(shù)的差異;Pearson相關(guān)性分析血清IL-6水平、骨密度參數(shù)、骨代謝參數(shù)之間的相關(guān)性。研究結(jié)果:1.手術(shù)治療方式下療效良好組和療效不良組間IL-6-174位點基因型分布無差異(χ~2=0.979,P=0.613),一般病例資料、血清IL-6水平、骨密度參數(shù)、骨代謝指標(biāo)也均無差異(均P0.05);支具治療方式下不同療效組間IL-6-174位點基因型分布有統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=6.427,P=0.04),且療效良好組腰椎BMD、BMC顯著高于療效不良組,血清IL-6水平、TRACP-5b、尿Ca及尿Ca/Cr顯著較低(P0.05),其余指標(biāo)均無顯著差異。2.Logistic回歸分析顯示,IL-6-174位點等位基因、股骨頸BMD、腰椎BMD及TRACP-5b指標(biāo)是支具治療方式下療效的獨立相關(guān)因素。3.IL-6-174位點不同基因型下對應(yīng)的血清IL-6水平差異顯著(P0.05),股骨頸BMD、股骨頸BMC、椎骨BMD、椎骨BMC、TRACP-5b、尿Ca及尿Ca/Cr在不同基因型間均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);Pearson相關(guān)性分析表明,血清IL-6水平、骨代謝指標(biāo)TRACP-5b及尿Ca/Cr與各骨密度參數(shù)之間均呈負(fù)相關(guān)性(r1,P0.05),血清IL-6水平與骨代謝指標(biāo)TRACP-5b及尿Ca/Cr指標(biāo)之間呈正相關(guān)性(r1,P0.05)。研究結(jié)論:1.IL-6-174位點基因型與AIS手術(shù)治療方式的療效無相關(guān)性,與佩戴矯形支具治療方式下的病情進(jìn)展有獨立相關(guān)性,攜帶G等位基因的患者畸形進(jìn)展的風(fēng)險更高;2.IL-6-174位點多態(tài)性影響支具治療方式下病情進(jìn)展的機制在于IL-6-174位點多態(tài)性影響IL-6的表達(dá),并通過IL-6水平影響骨代謝中的骨吸收過程,導(dǎo)致AIS患者的骨密度出現(xiàn)差異從而影響其支具治療療效。全文結(jié)論本研究全文結(jié)論如下:IL-6啟動子區(qū)-174位點多態(tài)性及MMP3啟動子區(qū)-1672位點多態(tài)性與AIS的易感均無相關(guān)性;MMP3-1672位點與AIS手術(shù)及支具治療療效、IL-6-174位點與AIS手術(shù)治療療效均無相關(guān)性,但I(xiàn)L-6-174位點多態(tài)性與AIS患者矯形支具治療下的病情進(jìn)展情況相關(guān),其機制可能在于該啟動子區(qū)多態(tài)性影響IL-6的表達(dá)水平,而IL-6參與骨代謝中的骨吸收過程,不同的骨吸收水平引起AIS患者骨密度的差異累積,從而影響矯形支具治療下的病情進(jìn)展情況。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R726.8
【圖文】：

圖 4.1 矯形手術(shù)療效良好典型病例（女，14 歲，就診時主彎 Cobb 角 46°；A-B：術(shù)前正側(cè)位 X 線片，主胸彎 Cobb 角 46°，矢狀位失平衡；C-D:術(shù)后 3 月復(fù)查正側(cè)位 X 線片，Cobb角 3°，矯正效果良好；E-F：術(shù)后 1 年，冠狀位及矢狀位平衡良好，矯正度數(shù)無丟失；G-I：后路椎弓根植入螺釘矯形術(shù)過程。）

圖 4.2 手術(shù)治療療效不良典型病例（患者女，就診時 10 歲，A-B：術(shù)前正側(cè)位 X 線片，主胸彎 Cobb 角 59°，冠狀位矢狀位嚴(yán)重失衡；C-D:術(shù)后 3 月復(fù)查正側(cè)位 X 線片，Cobb 角 2°，矯正效果良好，冠狀位矢狀位平衡良好；E-F：術(shù)后 1 年，冠狀位部分失平衡，矯正度數(shù)丟失＞10°）

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本文編號：2725578