【摘要】： 研究背景及目的 近年來(lái),兒童糖尿病的發(fā)病率正在逐漸上升,其中發(fā)病年齡較早、病情較重的多為1型糖尿病,即胰島素依賴(lài)性糖尿病(insulin-dependentdiabetic mellitus,IDDM)。糖尿病心肌病是一種獨(dú)立的糖尿病并發(fā)癥,系由血糖代謝紊亂引起心肌功能障礙及心肌細(xì)胞學(xué)改變,從而出現(xiàn)亞臨床的心功能異常,以后漸進(jìn)為心臟小血管病變、微循環(huán)障礙及自主神經(jīng)病變,最后導(dǎo)致心功能不全。其臨床特征主要以左心室肥厚和舒張功能缺損為主,隨著病程的進(jìn)展也會(huì)出現(xiàn)收縮功能不全。青少年糖尿病患者在病程早期即出現(xiàn)明顯的心臟舒張功能下降,隨著病程的延長(zhǎng),心臟左室結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變,最終可導(dǎo)致充血性心力衰竭,甚至死亡。因此,早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者,并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù),對(duì)于延緩心功能減退和預(yù)防糖尿病心肌病具有重要意義。 糖尿病心肌病變?cè)诮M織形態(tài)學(xué)上的特點(diǎn)主要為心肌細(xì)胞增生、肥大,心肌間質(zhì)膠原沉積、纖維化。以往認(rèn)為糖尿病心肌病變是以心肌細(xì)胞的肥大增殖為主,但近年來(lái)已認(rèn)識(shí)到在心臟細(xì)胞數(shù)量上占2/3的非心肌細(xì)胞(主要是成纖維細(xì)胞)和細(xì)胞外間質(zhì)(主要成分是心肌間質(zhì)膠原)在心肌重塑中起著不可忽視的作用。心臟間質(zhì)、血管周?chē)w維化、局部微瘢痕形成可導(dǎo)致心臟肥厚、心功能下降,并最終導(dǎo)致心力衰竭,是糖尿病的主要致死原因之一。因此糖尿病心臟間質(zhì)重塑成為近年來(lái)糖尿病并發(fā)癥研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。 心肌間質(zhì)膠原的蓄積一方面有膠原的過(guò)量生成,另一方面也有膠原的降解受抑制。膠原合成多于降解是心肌間質(zhì)纖維化的主要形成原因之一。心肌間質(zhì)膠原蛋白主要由成纖維細(xì)胞合成分泌。在膠原的合成過(guò)程中,Ⅰ型前膠原羧基端肽(typeⅠprocollagen carboxyterminal propeptide,PⅠCP)和Ⅲ型前膠原氨基端肽(typeⅢprocollagen aminoterminal propeptide,PⅢNP)的釋放與膠原纖維的生成呈1:1的關(guān)系,因此血清PⅠCP和PⅢNP被視為體內(nèi)膠原過(guò)度合成的間接標(biāo)志,可作為體內(nèi)組織器官纖維化非侵入性的檢測(cè)方法,已被證實(shí)在高血壓、心力衰竭、急性心肌梗塞等心血管疾病中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病心肌病變時(shí),成纖維細(xì)胞增殖,膠原合成增多,心肌間質(zhì)膠原沉積。然而,糖尿病患者血清膠原末端肽的變化及其與心肌間質(zhì)纖維化之間的關(guān)系尚不明確,有待進(jìn)一步探究。 膠原降解主要在基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)及其組織抑制因子(Tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)的作用下進(jìn)行。MMPs是目前所知最重要的一類(lèi)降解ECM(extracellular matrix,ECM)的蛋白酶類(lèi),在正常心肌組織中主要以非活性狀態(tài)存在,通常與內(nèi)源性TIMPs保持動(dòng)態(tài)平衡,共同調(diào)節(jié)ECM合成、降解以及組織重塑等。MMPs家族成員眾多,根據(jù)作用底物不同分為四種亞型,即膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素和膜型MMPs。其中MMP-2(明膠酶-A)是基質(zhì)膠原降解成小分子多肽的關(guān)鍵酶,在生理狀態(tài)下與其特異性抑制劑TIMP-2處于相對(duì)的平衡狀態(tài),使ECM的降解與合成達(dá)到動(dòng)態(tài)的平衡。研究表明,MMPs/TIMPs參與了多種心血管疾病的發(fā)病過(guò)程,然而關(guān)于其在糖尿病心肌病的變化及其作用的報(bào)道少見(jiàn),需要進(jìn)一步研究。 本實(shí)驗(yàn)通過(guò)鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ)建立1型糖尿病動(dòng)物模型,檢測(cè)血清PⅢNP、心�、笮湍z原(collagen typeⅢ,Ⅲ-C)蛋白表達(dá)以及心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(collagen volume fraction,CVF)的變化,從多個(gè)角度觀察糖尿病大鼠不同時(shí)期心肌間質(zhì)膠原代謝的情況,同時(shí)從基因表達(dá)、蛋白及生物學(xué)活性三個(gè)水平檢測(cè)大鼠血液和心肌MMP-2、TIMP-2,分析其相關(guān)關(guān)系,探討MMPs/TIMPs在糖尿病心肌間質(zhì)重塑過(guò)程中的作用,進(jìn)一步研究糖尿病心肌病變的可能發(fā)病機(jī)制。 近來(lái)研究證實(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在糖尿病心血管病變發(fā)展中起著重要作用,通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-conVerting enzyme inhibitor,ACEI)抑制RAS可有效延緩糖尿病心血管病變發(fā)展。苯那普利即是目前常用的一種ACEI類(lèi)藥物,它競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-conVerting enzyme,ACE)的活性而減少血管緊張素Ⅱ(angiotensin,AngⅡ),從而阻斷由RAS激活所介導(dǎo)的一系列連鎖反應(yīng)。然而有關(guān)RAS在糖尿病心肌病ECM重塑中的作用以及與MMPs/TIMPs之間的關(guān)系卻罕見(jiàn)研究報(bào)道。因此,本實(shí)驗(yàn)在STZ誘導(dǎo)建立1型糖尿病動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上,從病理形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)水平觀察苯那普利對(duì)心肌膠原代謝、MMP-2/TIMP-2系統(tǒng)的影響,探討苯那普利在糖尿病心肌病間質(zhì)重塑中的作用。 研究方法: 1.建立IDDM大鼠模型及分組:選用6～8周齡雄性Wistar大鼠46只,體重200～250g,隨機(jī)分為正常對(duì)照組(16只)和糖尿病組(30只)。糖尿病模型以一次性腹腔注射60mg/kg STZ誘發(fā),注射72h后取尾靜脈血檢測(cè)血糖≥16.7mmol/L、尿糖+++以上者表示造模成功,成功率為100%。將正常對(duì)照組大鼠按體重隨機(jī)再分為4周組(NC4W)和12周組(NC12W),每組8只;糖尿病大鼠隨機(jī)分為三組:糖尿病4周組(DM4W),糖尿病12周組(DM12W)和糖尿病苯那普利干預(yù)組(DB12W),每組10只。DB12W組予苯那普利10mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃,持續(xù)12周,NC組和DM組灌予等量自來(lái)水。DM4W、DM12W和DB12W組各取8只進(jìn)行取材和檢測(cè)。 2.血清PⅢNP水平:放射免疫法檢測(cè)。 3.血清MMP-2、TIMP-2含量:酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linkedimmunosorbent assay,ELISA)定量檢測(cè)。 4.心肌組織的形態(tài)學(xué)檢測(cè):(1)Van Gieson(VG)染色:觀察心肌間質(zhì)膠原含量的變化,并測(cè)量CVF進(jìn)行半定量分析;(2)透射電鏡鈾—鉛雙重染色:觀察心肌超微結(jié)構(gòu)的改變。 5.心肌組織MMP-2活性:明膠酶譜分析法檢測(cè)。 6.心肌組織MMP-2、TIMP-2、Ⅲ-C的蛋白表達(dá):免疫組化方法檢測(cè)。 7.心肌組織中MMP-2、TIMP-2mRNA表達(dá):逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscription-polymerase chain reaction,RT-PCR)方法測(cè)定。 研究結(jié)果: 1.血糖、心重、體重及心臟重量指數(shù)的變化:與同期正常對(duì)照組相比較,糖尿病大鼠在病程第4周和第12周時(shí)血糖水平明顯升高,心重、體重顯著下降,心臟重量指數(shù)升高。隨著病程的延長(zhǎng),糖尿病大鼠心重、體重逐漸下降,但心重/體重逐漸升高。ACEI干預(yù)治療對(duì)上述指標(biāo)影響不明顯。 2.心肌超微結(jié)構(gòu)的改變:正常對(duì)照組大鼠心肌肌原纖維豐富,肌絲排列緊密整齊;線粒體嵴多、排列有序。糖尿病大鼠4周時(shí)肌原纖維呈灶性變性、斷裂、溶解,排列紊亂,線粒體數(shù)目增多;12周時(shí)肌節(jié)對(duì)位不齊,線粒體增多腫脹,有斷嵴、空泡樣變性現(xiàn)象,間質(zhì)纖維增生,糖原顆粒增多。苯那普利治療組大鼠心肌病理改變明顯減輕。 3.膠原代謝的變化: (1)心肌膠原分布的改變:正常大鼠心肌細(xì)胞之間和血管周?chē)鷥H見(jiàn)少許紅染的膠原組織,糖尿病組心肌細(xì)胞間及血管周?chē)z原分布明顯增多,CVF顯著升高;隨病程延長(zhǎng),糖尿病大鼠心肌間質(zhì)纖維化愈加明顯,CVF隨之相應(yīng)增加。苯那普利治療后心肌纖維化程度明顯改善,CVF同步下降。 (2)心肌Ⅲ-C蛋白表達(dá)的變化:與同期正常對(duì)照組相比,糖尿病大鼠心肌Ⅲ-C分布明顯增多,且隨病程延長(zhǎng)而加重;ACEI干預(yù)后顯著減少,但仍高于正常。 (3)血清PⅢNP水平的變化:病程4周時(shí)糖尿病大鼠血清PⅢNP明顯高于同期正常對(duì)照組,12周時(shí)這一變化進(jìn)一步加劇,經(jīng)苯那普利治療后顯著降低。相關(guān)分析顯示血清PⅢNP與心肌CVF、Ⅲ-C均呈顯著正相關(guān)關(guān)系。 4.血清MMP-2、TIMP-2水平的變化:與同期正常對(duì)照組相比,糖尿病大鼠病程4周時(shí)血清MMP-2有增高趨勢(shì),但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,12周時(shí)則明顯升高;糖尿病組血清TIMP-2在病程4周和12周時(shí)均顯著高于同期正常對(duì)照組。 5.心肌MMP-2活性的改變:糖尿病大鼠心肌組織MMP-2活性表達(dá)在病程4周和12周時(shí)均明顯低于同期正常對(duì)照組,且隨著病程的延長(zhǎng)持續(xù)減弱;苯那普利干預(yù)后MMP-2活性輕度升高,但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6.心肌MMP-2、TIMP-2蛋白及mRNA表達(dá)的變化:與同期正常對(duì)照組相比,糖尿病大鼠在病程4周和12周時(shí)心肌組織MMP-2基因和蛋白表達(dá)均明顯減弱;TIMP-2 mRNA表達(dá)均顯著升高;TIMP-2蛋白表達(dá)在病程4周時(shí)有升高趨勢(shì),但與正常組的差異尚不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,至12周時(shí)則顯著增強(qiáng)。ACEI干預(yù)后,糖尿病大鼠心肌MMP-2 mRNA和蛋白表達(dá)明顯上升,TIMP-2基因和蛋白表達(dá)均顯著下降。 7.相關(guān)分析顯示,血清MMP-2與心肌MMP-2活性、基因表達(dá)負(fù)相關(guān),與MMP-2蛋白表達(dá)無(wú)相關(guān)關(guān)系,與血清PⅢNP、心肌CVF、Ⅲ-C蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系;血清TIMP-2與心肌CVF、Ⅲ-C蛋白表達(dá)呈正相關(guān),但與血清PⅢNP、心肌TIMP-2基因和蛋白表達(dá)無(wú)相關(guān)關(guān)系。 8.相關(guān)分析顯示,心肌CVF、Ⅲ-C蛋白表達(dá)均與MMP-2活性、mRNA和蛋白表達(dá)呈高度負(fù)相關(guān),與TIMP-2基因、蛋白表達(dá)呈明顯正相關(guān)關(guān)系。 研究結(jié)論: 1.糖尿病大鼠在病程早期已出現(xiàn)心肌重塑,表現(xiàn)為心臟重量指數(shù)升高、心肌細(xì)胞增生肥大和變性壞死、心肌間質(zhì)膠原纖維化明顯,并隨病程延長(zhǎng)加重。 2.糖尿病大鼠在病程早期即出現(xiàn)血清PⅢNP水平顯著升高,心肌Ⅲ-C蛋白表達(dá)增多,心肌膠原容積分?jǐn)?shù)升高等心肌膠原代謝紊亂表現(xiàn),進(jìn)而心肌膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受到破壞,膠原代謝增強(qiáng)并過(guò)度沉積,形成心肌纖維化。 3.糖尿病大鼠血清PⅢNP水平的升高與心肌膠原含量和Ⅲ-C蛋白表達(dá)的增加相一致,提示血清PⅢNP可以用于預(yù)測(cè)糖尿病大鼠心肌間質(zhì)纖維化的程度,作為糖尿病心肌病變的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)之一。 4.糖尿病大鼠在病程早期即開(kāi)始有心肌MMP-2mRNA和蛋白表達(dá)、活性的明顯降低,TIMP-2mRNA和蛋白表達(dá)的增強(qiáng),并且相關(guān)分析顯示心肌CVF、Ⅲ-C與MMP-2和TIMP-2的表達(dá)密切相關(guān),提示心肌MMP-2/TIMP-2比例下降導(dǎo)致膠原降解減少,出現(xiàn)膠原沉積,進(jìn)而造成心肌間質(zhì)重塑。 5.血清MMP-2和TIMP-2水平與心肌CVF、Ⅲ-C蛋白表達(dá)呈正相關(guān),提示血清MMP-2和TIMP-2均可作為心肌膠原合成或纖維化程度的預(yù)測(cè)指標(biāo),有助于糖尿病心肌病的早期發(fā)現(xiàn)。 6.ACEI類(lèi)藥物苯那普利干預(yù)不僅可使糖尿病大鼠心肌細(xì)胞病變減輕,還可使血清PⅢNP水平、心肌間質(zhì)膠原含量以及Ⅲ-C蛋白表達(dá)下降,減少間質(zhì)膠原的聚積,減輕心肌纖維化程度。提示ACEI類(lèi)藥物可同時(shí)干預(yù)心肌實(shí)質(zhì)和間質(zhì)重塑。 7.應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物干預(yù)可使糖尿病大鼠心肌MMP-2表達(dá)上調(diào)和TIMP-2表達(dá)下調(diào),改善MMP-2/TIMP-2系統(tǒng)的失衡,促進(jìn)心肌膠原的降解,減輕心肌間質(zhì)膠原沉積,延緩心肌間質(zhì)重塑的進(jìn)展。 創(chuàng)新和意義: 1.本研究應(yīng)用STZ誘導(dǎo)建立1型糖尿病組大鼠模型,從多角度、多水平觀察其心肌膠原代謝變化及其與MMP-2/TIMP-2系統(tǒng)的關(guān)系,進(jìn)一步揭示了MMPs/TIMPs在糖尿病心肌間質(zhì)重塑過(guò)程中的作用,為以MMPs為治療靶點(diǎn)的新藥在糖尿病心肌病中的應(yīng)用提供了有力的理論依據(jù)。 2.首次在同一動(dòng)物個(gè)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)血清PⅢNP、MMP-2、TIMP-2與心肌膠原含量密切相關(guān),提出上述指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)糖尿病患者心肌間質(zhì)纖維化的程度,作為糖尿病心肌病變的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo),有助于糖尿病心肌病的早期發(fā)現(xiàn)。 3.本研究應(yīng)用苯那普利干預(yù)治療,觀察其對(duì)于糖尿病大鼠心肌膠原代謝以及與MMPs/TIMPs系統(tǒng)表達(dá)的影響,證實(shí)ACEI類(lèi)藥物可以通過(guò)改善MMP-2/TIMP-2系統(tǒng)的失衡,促進(jìn)間質(zhì)膠原降解,達(dá)到延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病心肌間質(zhì)重塑的目的,為臨床應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物治療糖尿病心肌病提供新的論點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R725.8
【圖文】：

各組大鼠血糖的變化(*P<0.01ver’sus同期正常組)

.勻0 NC4WDM4W NC12WDM12W圖1一1各組大鼠血糖的變化 (*P<0.01ver’sus同期正常組)心重卿 NC4WDM4W NC12WDM12W圖1一2各組大鼠心重的變化 (*P<0.01versus同期正常組)

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6 穆茂;阿魏酸鈉對(duì)大鼠肺纖維化的作用及其機(jī)制[D];四川大學(xué);2007年

7 黃霄;血脂異常對(duì)C57BL小鼠鞏膜順應(yīng)性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2005年

8 魏海英;原發(fā)性閉角型青光眼虹膜基質(zhì)膠原纖維的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

9 程梅;葡萄子原花青素對(duì)糖尿病大鼠心肌保護(hù)機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2007年

10 李敏;下頜角截骨術(shù)后咬肌變化及咬肌再附著的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張雅莉;3-硝基酪氨酸與糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

2 齊東旭;糖尿病心肌病的早期臨床診斷[D];吉林大學(xué);2010年

3 羅敏;氨基化膠原纖維的制備及其對(duì)染料的吸附性能研究[D];陜西科技大學(xué);2012年

4 柴李殷;TRB3與糖尿病心肌病的相關(guān)性及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

5 賈巍;針刺對(duì)糖尿病心肌病大鼠模型TNF-α調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué);2010年

6 羊暑艷;MDM2/p53通路在糖尿病心肌病中的作用及機(jī)制研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2012年

7 邵鑫;清化瘀熱方干預(yù)糖尿病心肌病瘀熱證的臨床研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

8 黃丹丹;阿托伐他汀對(duì)糖尿病心肌病兔心肌纖維化的影響[D];暨南大學(xué);2012年

9 雷蕾;ErbB2受體在糖尿病心肌病大鼠中表達(dá)和磷酸化的改變[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

10 王先銀;超聲評(píng)價(jià)早期糖尿病心肌病的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

本文編號(hào)：2715477