發(fā)布時間：2020-05-30 06:16

【摘要】： 隨著小兒外科和麻醉的不斷發(fā)展,越來越多正處于腦發(fā)育高峰期的新生兒及嬰幼兒在手術(shù)及影像學(xué)檢查時都會接受鎮(zhèn)靜或全身麻醉。鑒于全麻藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制尚未完全闡明以及腦發(fā)育高峰期中樞神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)外環(huán)境格外敏感,使新生兒及嬰幼兒的麻醉藥物選擇面臨極大困惑。 人們已經(jīng)認(rèn)識到,中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-Daspartate,NMDA)受體和γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid-A,GABA)受體是全身麻醉藥物的兩個重要作用靶位。Olney等首先發(fā)現(xiàn)全麻藥有誘導(dǎo)腦發(fā)育高峰期大鼠神經(jīng)元凋亡的作用以來,隨后一系列的研究發(fā)現(xiàn)包括GABAA受體激動劑和NMDA受體拮抗劑在內(nèi)的多種藥物可致幼齡大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生廣泛的神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶功能的損害。并且全麻藥誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的易發(fā)期與腦發(fā)育高峰期相吻合,這個時期在大鼠主要是在妊娠末期及出生后早期,人類則是從懷孕中期到出生后三年。遺憾的是,全身麻醉藥造成腦發(fā)育期神經(jīng)元凋亡和學(xué)習(xí)記憶功能損害的機(jī)制尚不清楚,特別是分子水平上知之甚少。若能闡明全麻藥影響腦發(fā)育的機(jī)制,則無疑對進(jìn)一步闡明全麻藥的作用機(jī)制和新藥開發(fā)提供理論和試驗依據(jù)。因此本課題以丙泊酚不同劑量及不同注射次數(shù)注射為切入點(diǎn),以妊娠末期胎鼠和出生后7d新生大鼠為研究對象,分析丙泊酚對神經(jīng)元凋亡和遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知功能的影響,探討丙泊酚與神經(jīng)毒性的聯(lián)系,為深入研究全麻藥的機(jī)制奠定基礎(chǔ)。研究內(nèi)容主要包括以下兩個部分: 一、丙泊酚對胎鼠神經(jīng)元凋亡和NMDAR1蛋白及連接蛋白43表達(dá)的影響。方法:孕18d左右SD大鼠42只,隨機(jī)分為3組:對照組(C組)、丙泊酚80 mg/kg組(L組)和120 mg/kg組(H組),每日分別腹腔注射生理鹽水8mL/kg、丙泊酚80 mg/kg和120 mg/kg,連續(xù)3 d。d 3注射后2 h,測定血糖(各組2只),剩余孕鼠剖宮取胎鼠,采用TUNEL法和免疫組織化學(xué)法分別測定皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡數(shù)和caspase-8蛋白表達(dá);Western blot法和免疫組織化學(xué)法分別測定海馬CA1區(qū)Cx43及NMDAR1蛋白的表達(dá)。結(jié)果:丙泊酚80 mg/kg和120 mg/kg組海馬CA1區(qū)Cx43以及NMDAR1表達(dá)均明顯增高,丙泊酚120 mg/kg組較80 mg/kg組對Cx43及NMDAR1蛋白表達(dá)的作用更為顯著。結(jié)論:孕鼠連續(xù)注射丙泊酚對胎鼠發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元有促凋亡作用,這種作用可能與丙泊酚誘導(dǎo)NMDAR1蛋白及Cx43的表達(dá)增加有關(guān)。 二、丙泊酚對新生大鼠遠(yuǎn)期神經(jīng)行為學(xué)的影響及機(jī)制研究。方法:新生7 d SD大鼠72只,隨機(jī)分為三組:對照組(C組)和異丙酚單次注射組(P1組)腹腔注射生理鹽水7.5 ml/kg,1次/d,連續(xù)6 d;第7 d分別注射生理鹽水7.5 ml/kg和異丙酚75 mg/kg;異丙酚多次注射組(P2組)腹腔注射異丙酚75 mg/kg,1次/d,連續(xù)7 d。第7d注射完畢后15min,每組隨機(jī)抽取3只大鼠左心室穿刺抽取動脈血測定血?dú)夂脱?其余繼續(xù)喂養(yǎng)至30d、90d和180d三個時間點(diǎn)時每組各隨機(jī)抽取7只進(jìn)行認(rèn)知功能測試,包括曠場實驗和Morris水迷宮測試,然后取大鼠海馬CA1區(qū)組織,用流式細(xì)胞儀檢測神經(jīng)元凋亡率并用體式學(xué)對錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)定量分析。結(jié)果:與C組及P1組相比,P2組大鼠在30d時自主活動和認(rèn)知功能明顯下降,且P2組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡率明顯上升,錐體細(xì)胞體積密度(Vv)和表面積密度(Sv)明顯減小;90d、180d時三組大鼠各項指標(biāo)均無顯著差異。結(jié)論:新生大鼠多次注射丙泊酚可導(dǎo)致大鼠幼年時期認(rèn)知功能減退,可能與腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡增加以及錐體細(xì)胞受損有關(guān)。但是在隨后的少年期認(rèn)知功能即恢復(fù)正常,可能與神經(jīng)修復(fù)代償功能有關(guān)。單次丙泊酚麻醉不會導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能異常。
【圖文】：

34圖 片圖1 幼鼠麻醉后氧飽和度的監(jiān)測Figure 1 The SpO2 monitor of anesthesisedrats圖2 幼鼠血糖檢測Figure 2 The glucose detect of rats圖3 水迷宮實驗Figure 3

Figure 1 The SpO2 monitor of anesthesisedrats圖2 幼鼠血糖檢測Figure 2 The glucose detect of rats圖3 水迷宮實驗Figure 3 Morris water maze test圖 4 曠場實驗Figure 4 Open field test圖 5 流式細(xì)胞?
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R726.1

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本文編號：2687704