【摘要】：新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒早期死亡的重要原因。因而積極防治NRDS的發(fā)生是產(chǎn)兒科大夫關(guān)注的熱點。目前臨床上主要采用糖皮質(zhì)激素對有早產(chǎn)高危因素的孕晚期孕婦進行預(yù) 防性治療，獲得良好療效，極大地降低了NRDS發(fā)病率與早產(chǎn)兒死亡率。然而，糖皮質(zhì)激素的副作用受到產(chǎn)兒科臨床的關(guān)注，國內(nèi)外大量文獻證實，大劑量、多療程糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對母嬰均是弊大于利。鹽酸氨溴索（又名沐舒坦）是臨床常用的快速排痰藥，同時具有與糖皮質(zhì)激素相似的作用，能有效促進胎肺中肺泡II型上皮細胞的發(fā)育，增加肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌，從而降低NRDS的發(fā)生率和早產(chǎn)兒死亡率。沐舒坦有可能成為替代糖皮質(zhì)激素成為產(chǎn)前促胎肺成熟的臨床用藥。 現(xiàn)已知胚胎肺臟發(fā)育受多種激素、細胞因子調(diào)節(jié)，涉及多條信號通路。Toll樣受體4(toll-like receptor 4, TLR4)是天然免疫系統(tǒng)識別病原微生物的主要受體，在炎癥、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞凋亡、細胞增殖及腫瘤等發(fā)生過程中扮演重要角色。NF-κB是一族調(diào)控組織（包括胚胎四肢、肝臟、皮膚、骨骼以及肺）和淋巴細胞生長、分化和凋亡的轉(zhuǎn)錄因子。研究兩者與肺臟發(fā)育的關(guān)系日益受到關(guān)注。 因此本文第一部分的研究從大鼠胎（仔）肺形態(tài)發(fā)育角度探討了產(chǎn)前給藥沐舒坦加小劑量地塞米松聯(lián)合用藥以及小劑量地塞米松單獨用藥對大鼠胎（仔）肺發(fā)育的不同影響。第二部分研究進一步從分子水平評價產(chǎn)前給藥沐舒坦、地塞米松對大鼠肺TLR4、NF-κB表達的影響。 本文從發(fā)育生物學(xué)角度評價沐舒坦、小劑量地塞米松對肺形態(tài)發(fā)育的作用，所獲沐舒坦及小劑量地塞米松對大鼠胎（仔）肺TLR4、NF-κB表達影響將為其產(chǎn)前預(yù)防性治療NRDS提供新的理論依據(jù)。 第一部分地塞米松和沐舒坦產(chǎn)前應(yīng)用對大鼠肺結(jié)構(gòu)發(fā)育影響的對比研究 【摘要】 目的：比較產(chǎn)前單次應(yīng)用小劑量地塞米松與聯(lián)合應(yīng)用地塞米松加鹽酸氨溴索（沐舒坦）對胎鼠及仔鼠肺形態(tài)發(fā)育的影響。 方法：54只孕鼠隨機分3組：地塞米松組（干預(yù)組1），地塞米松加沐舒坦組（干預(yù)組2）和生理鹽水對照組。妊娠第17天，腹腔注射給藥，干預(yù)組1予地塞米松0.2mg/(kg·d)，干預(yù)組2予地塞米松0.2mg/(kg·d)加沐舒坦100mg/(kg·d)，對照組予等體積生理鹽水。分別在妊娠第19天，生后3天、7天取胎（仔）鼠肺組織，通過光鏡和電鏡技術(shù)，觀察大鼠肺發(fā)育不同階段結(jié)構(gòu)形態(tài)差異。 結(jié)果：1)光鏡下：孕19天，干預(yù)組1和2胎鼠肺每視野平均原始肺泡計數(shù)均大于對照組(P0.05)，肺泡腔面積均大于對照組(P0.01)，，肺泡間隔厚度均小于對照組(P10.05, P20.01)，但兩個干預(yù)組之間無顯著差異(P0.05)。生后3天，干預(yù)組2仔鼠肺每視野平均囊泡表面積大于對照組(P0.05)，囊泡間隔厚度小于對照組(P0.05)，囊泡計數(shù)與對照組無顯著差異(P0.05)；干預(yù)組1各項較對照組均無顯著差異(P0.05)。生后7天，干預(yù)組2仔鼠肺每視野平均肺泡表面積大于對照組(P0.05)，肺泡間隔厚度小于對照組(P0.05)，肺泡計數(shù)與對照組無顯著差異(P0.05)；干預(yù)組1各項較對照組均無顯著差異(P0.05)。2)透射電鏡觀察：兩個干預(yù)組孕19天胎鼠肺II型肺泡上皮細胞絨毛發(fā)育均較對照組密集完整，可見板層小體，對照組少見板層小體。生后3天及7天三組的仔鼠肺均可見大量板層小體，但干預(yù)組2較其他兩組板層小體染色深、致密，且可見大量線粒體等發(fā)達細胞器。 結(jié)論：地塞米松產(chǎn)前單次用藥，可以促進大鼠胎肺成熟，但對其生后一段時期的肺發(fā)育未產(chǎn)生顯著影響。小劑量地塞米松加沐舒坦產(chǎn)前單次用藥，不僅能促進大鼠胎肺成熟，也可促進其生后一段時期的肺發(fā)育。 第二部分地塞米松和沐舒坦產(chǎn)前應(yīng)用對胎鼠及子代鼠肺TLR4、NF-κB表達影響的對比研究 【摘要】 目的：比較產(chǎn)前單次應(yīng)用小劑量地塞米松與聯(lián)合應(yīng)用地塞米松加鹽酸氨溴索（沐舒坦）對胎鼠及仔鼠肺TLR4（Toll樣受體4），NF-κB基因表達的影響。 方法：54只孕鼠隨機分3組：地塞米松組（干預(yù)組1），地塞米松加沐舒坦組（干預(yù)組2）和生理鹽水對照組。妊娠第17天，腹腔注射給藥，干預(yù)組1予地塞米松0.2mg/(kg·d)，干預(yù)組2予地塞米松0.2mg/(kg·d)加沐舒坦100mg/(kg·d)，對照組予等體積生理鹽水。分別在妊娠第19天，生后3天、7天取胎（仔）鼠肺組織，通過RT-PCR、免疫組化和Western blotting技術(shù)檢測各組胎（仔）肺組織中TLR4、NF-κB基因轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達差異。 結(jié)果：1)孕19天，兩干預(yù)組與對照組相比，TLR4 mRNA在胎鼠肺中表達均明顯增加分別(P10.05, P20.01)。生后3天和7天，干預(yù)組2與對照組相比，TLR4mRNA分別在兩個時間點的仔鼠肺中表達均明顯增加(P0.05)，但干預(yù)組1與對照組相比無顯著差異(P0.05)。免疫組化和Western blotting結(jié)果顯示：孕19天，與對照組相比，兩干預(yù)組TLR4蛋白表達量均顯著增加分別(P10.05,P20.01)。生后3天和7天，與對照組相比，干預(yù)組2 TLR4蛋白表達量均顯著增加(P0.05)，干預(yù)組1無顯著變化(P0.05)。 2)孕19天，與對照組相比，兩干預(yù)組NF-κBmRNA表達均顯著增加分別(P10.05, P20.01)。生后3天和7天，與對照組相比，干預(yù)組2 NF-κBmRNA表達均顯著增加(P0.05)，干預(yù)組1無顯著差異(P0.05)。Western blotting結(jié)果顯示：孕19天，兩干預(yù)組較對照組NF-κB蛋白表達量均顯著增加分別(P10.05,P20.01)。生后3天和7天，干預(yù)組2較對照組NF-κB蛋白表達量均顯著增加(P0.05)，干預(yù)組1較對照組無顯著變化(P0.05)。 結(jié)論：小劑量地塞米松可能參與調(diào)控大鼠胎肺中TLR4、NF-κB表達的上調(diào)，這可能是GC促胎肺成熟的重要機制之一，小劑量地塞米松聯(lián)合沐舒坦產(chǎn)前應(yīng)用可能不僅參與調(diào)控大鼠胎肺中TLR4、NF-κB表達的上調(diào)，也上調(diào)生后大鼠肺中TLR4、NF-κB表達。
【圖文】：

南京 醫(yī) 科大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位論 文 結(jié) 果光鏡 觀 察各組 從 孕 19 天到 生后 7 天 ，肺 泡 逐 漸變 大 ， 肺 泡間 隔變 薄， 肺 泡 數(shù)增 多 。 在孕 19 天， 兩 組 干 預(yù)組 肺 泡 較 對照 組 均 明顯 增 大， 肺 泡 間 隔 變薄 ， 肺 泡 數(shù)增 多 。生后 第 3 和 7 天， 干預(yù) 組 1 與 對照 組 相 比無 明顯 改 變， 干 預(yù) 組 2 則可 見肺 泡較 對照 組 大， 肺 泡 間隔 薄 ，但 肺 泡數(shù) 相 差 不大 （ 圖 1- 圖 3） 。

在孕 19 天， 兩 組 干 預(yù)組 肺 泡 較 對照 組 均 明顯 增 大， 肺 泡 間 隔 變薄 ， 肺 泡 數(shù)增 多 。生后 第 3 和 7 天， 干預(yù) 組 1 與 對照 組 相 比無 明顯 改 變， 干 預(yù) 組 2 則可 見肺 泡較 對照 組 大， 肺 泡 間隔 薄 ，但 肺 泡數(shù) 相 差 不大 （ 圖 1- 圖 3） 。對照 組 干預(yù) 組 1 干 預(yù)組 2圖 1 孕 19 天 大鼠 胎 肺光 鏡檢 測 （H E, ×2 00 ） Fi g 1 Th e ob s e r va ti o n of em b r yo s 1 9 da ys r at lu n g ti s s u e in th r ee gr ou ps un d e r mi cr os c op e （H E, × 2 00 ）
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R725.6

【參考文獻】

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本文編號：2682847