【摘要】：背景IgA腎病(IgAN)是一種常見的原發(fā)性腎小球病,占腎活檢患者中原發(fā)性腎小球病的36.8-54.2%。本病臨床病程多變,常累及腎小管間質(zhì)。研究表明高達(dá)40%的IgAN患者在20至25年內(nèi)可逐漸出現(xiàn)腎小球及間質(zhì)纖維化,最終發(fā)展為終末期腎病(ESDR)。Epac1是一種被腎上腺素能刺激激活的非PKA依賴性信號(hào)分子。是新發(fā)現(xiàn)的環(huán)磷酸腺苷cAMP的下游效應(yīng)分子。Epac1參與GDP/GTP交換和RAS家族小分子G蛋白R(shí)ap1和Rap2的激活,將Rap結(jié)合的GDP置換為GTP,從而激活Rap,使其發(fā)揮重要信號(hào)分子作用。Epac1/Rap1是cAMP信號(hào)通路中一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的途徑,參與了許多細(xì)胞功能,如細(xì)胞粘附、細(xì)胞分化、細(xì)胞連接相互作用和分泌。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是一類具有多種生物學(xué)效應(yīng)的促纖維化生長因子,在不同疾病或同一疾病不同時(shí)期及不同組織有不同的表達(dá),其中以腎臟表達(dá)最為豐富,可通過自分泌或旁分泌發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),在激活系膜細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成與沉積中起關(guān)鍵作用。TGF-β1主要是通過TGF-β/Smad經(jīng)典信號(hào)通路參與腎小球及間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。研究表明,組織纖維化能抑制Epac1的表達(dá),激活的Epac1是通過抑制I型膠原和III型膠原的表達(dá)而發(fā)揮抗纖維化作用的,此外,Epac1還與TGFβ-R1相互作用,從而抑制Smad2的磷酸化和轉(zhuǎn)錄激活。但Epac1/Rap1與在IgAN腎小管間質(zhì)損傷中的表達(dá)情況尚無相關(guān)研究。本實(shí)驗(yàn)通過研究腎組織中Epac1、TGF-β1、Rap1的表達(dá)情況以及血清中TGF-β1、Rap1的水平,探討IgAN腎小管間質(zhì)損傷的可能機(jī)制,以期找到IgAN腎小管間質(zhì)損傷的新指標(biāo)。目的研究Epac1、Rap1、TGF-β1在IgA腎病腎小管間質(zhì)中表達(dá)的情況,以及Rap1、TGF-β1在IgA腎病血清中的含量,探討腎小管間質(zhì)損傷的可能機(jī)制,以期找到IgAN腎小管間質(zhì)損傷的新指標(biāo)。方法實(shí)驗(yàn)組:選取2016.10-2018.12至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒內(nèi)科住院治療患兒39例。將收集到的IgA腎病腎組織39例及血清標(biāo)本30例依據(jù)患兒腎小管間質(zhì)評分分為A組:0分,B組:1-3分,C組:4-9分。對照組:選取門診體檢的健康兒童血清標(biāo)本15例,選取我院小兒泌尿外科行腎癌根治術(shù)患者的癌旁腎組織10例,歸為D組。收集實(shí)驗(yàn)組臨床資料病歷資料:姓名、性別、年齡、尿常規(guī)(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、病理管型等)、24小時(shí)尿蛋白定量(尿總蛋白定量TP、尿總蛋白濃度UTP)、腎功能(血肌酐Scr、尿素氮BUN)、腎小管功能(尿NAG酶、β2微球蛋白)等。應(yīng)用ELISA方法檢測實(shí)驗(yàn)組30例及對照組健康體檢兒童15例血清中Rap1、TGF-β1水平,免疫組織化學(xué)檢測法檢測實(shí)驗(yàn)組、癌旁腎組織組腎臟組織中Epac1、Rap1、TGF-β1的表達(dá)情況,并用應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果1.A組、B組、C組及健康兒童對照組血清中Rap1、TGF-β1水平A組、B組、C組、正常對照組血清中TGF-β1、Rap1總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。組間比較顯示血清中TGF-β1水平C組比A組、正常組明顯增高(P0.0083),而B組與C組(P=0.058)、A組與正常組(P=1.000)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清中Rap1水平B組、C組比正常組明顯減少(P0.0083),而IgA腎病組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.A組、B組、C組、D組腎臟組織中Epac1、Rap1、TGF-β1的表達(dá)四組腎小管間質(zhì)Epac1、TGF-β1、Rap1表達(dá)的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。IgA腎病組Epac1、Rap1比正常組表達(dá)低,而TGF-β1表達(dá)較其高。組間比較顯示各組間Epac1表達(dá)情況:A組比B組、C組高(P0.005),B組比C組、D組高(P0.005),C組比A組、B組、D組均低(P0.005);各組間Rap1表達(dá)情況:A組比C組表達(dá)高(P0.005),B組比D組表達(dá)低(P0.005),C組比A組、D組均低(P0.005);各組間TGF-β1表達(dá)情況:B組比D組表達(dá)高(P0.005),C組比A組、D組表達(dá)均高(P0.005)。3.Epac1、Rap1、TGF-β1與腎小管間質(zhì)損傷的關(guān)系腎組織中Epac1、Rap1表達(dá)及血清Rap1水平與腎小管間質(zhì)評分(P0.01)呈負(fù)相關(guān)。TGF-β1及血清TGF-β1與腎小管間質(zhì)評分(P0.01)呈正相關(guān)。4.Epac1、Rap1、TGF-β1與臨床指標(biāo)的關(guān)系腎組織中Epac1表達(dá)情況與24小時(shí)尿蛋白濃度(P0.05)、尿NAG(P0.05)、尿β2-MG(P0.05)、血肌酐(P0.01)、尿素(P0.05)、收縮壓(P0.01)呈負(fù)相關(guān)。TGF-β1與24小時(shí)尿蛋白濃度(P0.05)、尿β2-MG(P0.05)、肌酐(P0.01)、尿素(P0.01)、收縮壓(P0.01)呈正相關(guān)。腎組織中Rap1表達(dá)與臨床指標(biāo)無相關(guān)性。血清TGF-β1水平與肌酐(P0.01)、尿素(P0.01)、收縮壓(P0.01)呈正相關(guān)。血清Rap1水平與24小時(shí)尿蛋白濃度(P0.05)、尿NAG(P0.05)、肌酐(P0.01)、尿素(P0.01)呈負(fù)相關(guān)。5.Epac1、Rap1、TGF-β1在腎小管間質(zhì)損傷的關(guān)系腎組織中Epac1與Rap1表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.425,P0.01),與TGF-β1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.669,P0.01),與血清TGF-β1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.619,P0.01),與血清Rap1水平表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.708,P0.01)。腎組織中TGF-β1表達(dá)與血清中TGF-β1呈正相關(guān)(r=0.561,P0.01),腎組織Rap1表達(dá)與血清中Rap1水平呈正相關(guān)(r=0.485,P0.01)。結(jié)論1、Epac1、Rap1、TGF-β1可能均參與IgA腎小管間質(zhì)損傷的發(fā)生和發(fā)展,TGF-β1可能通過抑制Epac1/Rap1從而促進(jìn)腎小管間質(zhì)損傷。2、血清TGF-β1高水平、Rap1低水平的患兒腎小管間質(zhì)病變風(fēng)險(xiǎn)較大,可以作為腎小管間質(zhì)病變的預(yù)測指標(biāo)。
【圖文】：

0.144±0.037 0.075±0.035 0.062±0.0 0.100±0.014 0.099±0.022 0.045±0.0 0.051±0.031 0.135±0.037 0.049±0.0 0.175±0.021 0.038±0.025 0.082±0.0χ234.963 19.092 11.628 0.000 0.000 0.000

ap1 在腎組織中的表達(dá)情況（DAB法×400）：A：A組（腎小管間質(zhì)評分 0 分小管間質(zhì)評分 1-3 分）；C：C組（腎小管間質(zhì)評分 4-9 分）；D：癌旁腎組Rap1 在正常腎組織中強(qiáng)表達(dá)，A圖、B圖、C圖腎小管間質(zhì)Rap1 表達(dá)逐漸減A BC D
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R726.9

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本文編號(hào)：2682114