【摘要】：研究背景:呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰幼兒呼吸道感染最重要的病毒,幾乎所有嬰幼兒在生后頭二年都感染過(guò)RSV。RSV下呼吸道感染(RSV-LRTI)是誘發(fā)嬰幼兒第一次喘息和導(dǎo)致嬰幼兒住院最常見的原因,臨床觀察和研究也發(fā)現(xiàn),嬰幼兒急性RSV-LRTI后常發(fā)生反應(yīng)性氣道疾病(RAD),在急性期過(guò)后的相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)喘息發(fā)作,且目前發(fā)現(xiàn),嬰幼兒期RSV-LRTI與哮喘發(fā)病密切相關(guān),可明顯增加日后慢性持續(xù)性哮喘的發(fā)生。有關(guān)兒童早期RSV-LRTI增加日后慢性持續(xù)性哮喘發(fā)生的機(jī)制尚不明確,推測(cè)可能是易感個(gè)體在呼吸系統(tǒng)處于快速發(fā)育成熟階段的兒童早期發(fā)生RSV-LRTI可啟動(dòng)氣道重塑過(guò)程,引起氣道慢性組織病理學(xué)改變,為后續(xù)持續(xù)性哮喘的發(fā)生提供病理生理學(xué)基礎(chǔ)。Sigurs等對(duì)嬰兒期患過(guò)RSV-LRTI的學(xué)齡兒童進(jìn)行肺通氣功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn),該組兒童吸入支氣管擴(kuò)張劑前后的FEV1/FVC和PEF75均明顯低于對(duì)照組,提示嬰兒期RSV-LRTI啟動(dòng)了氣道重塑過(guò)程,引起氣道慢性組織病理學(xué)改變。目前關(guān)于氣道重塑的機(jī)理,Holgate等提出了“上皮-間充質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單位再活化”學(xué)說(shuō),上皮-間充質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單位(EMTU)主要由上皮細(xì)胞及其下層的間充質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞)組成,在胎兒肺部生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用。在正常情況下,肺部發(fā)育成熟后氣道上皮細(xì)胞釋放的生物活性分子主要是前列腺素E2(PGE2),PGE2是花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶代謝途徑產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,可抑制間充質(zhì)細(xì)胞增殖活化,使EMTU處于休眠狀態(tài)。當(dāng)哮喘易感個(gè)體氣道上皮受到吸入環(huán)境中有害因素的損傷時(shí),引發(fā)異常的損傷-修復(fù)過(guò)程,上皮細(xì)胞發(fā)生表型的改變,PGE2的合成減少,而多種生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-?1(TGF- ?1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等持續(xù)分泌增加,促使EMTU再活化,上皮下間充質(zhì)細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化,平滑肌層增生肥厚,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成沉積增多,從而產(chǎn)生氣道重塑的過(guò)程。由于半胱氨酰白三烯(CysLTs)與PGE2合成共享相同的底物,兩者的合成量存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系,因此推測(cè),易感個(gè)體氣道上皮細(xì)胞受RSV感染損傷后,CysLTs合成水平上調(diào),抑制了PGE2合成,使EMTU再活化,從而啟動(dòng)了氣道重塑的過(guò)程。目前有少量動(dòng)物模型的研究顯示RSV感染引起氣道重塑,也有研究顯示CysLTs在RSV相關(guān)喘息和氣道重塑過(guò)程中起重要作用。本研究為系列研究的組成部分,該系列研究的早期研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)RSV感染人氣道上皮細(xì)胞(16-HBE)與上皮下人原代支氣管成纖維細(xì)胞(HPBFs)復(fù)合培養(yǎng)時(shí)可上調(diào)HPBFs白三烯C4合成酶(LTC4S)表達(dá)并促進(jìn)CysLTs、TGF- ?1和ET-1合成,白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯司特(Mont)對(duì)此過(guò)程有明顯抑制作用。綜上所述,推測(cè)RSV感染人氣道上皮細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)CysLTs的表達(dá)與分泌從而啟動(dòng)氣道重塑的過(guò)程。但目前缺乏RSV感染人氣道上皮細(xì)胞對(duì)上皮下間充質(zhì)細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化和ECM分泌水平影響的研究。另外,要系統(tǒng)研究RSV感染相關(guān)喘息的分子生物學(xué)機(jī)制,必須成功建立RSV感染人氣道上皮細(xì)胞的體外模型,但目前尚無(wú)公認(rèn)的RSV感染人氣道上皮細(xì)胞體外模型。 目的: 1.通過(guò)系列觀察RSV不同感染復(fù)數(shù)(MOI)和不同感染時(shí)間感染16-HBE的細(xì)胞病變(CPE)改變,探討RSV感染16-HBE最佳條件以成功建立RSV感染16-HBE的體外模型,為進(jìn)一步系統(tǒng)探討RSV感染分子生物學(xué)機(jī)制提供有效的體外研究細(xì)胞模型;2.通過(guò)RSV感染人氣道上皮細(xì)胞與上皮下間充質(zhì)細(xì)胞復(fù)合培養(yǎng)模型,觀察RSV感染16-HBE對(duì)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化及其ECM分泌水平的影響,了解RSV感染氣道上皮細(xì)胞能否啟動(dòng)氣道重塑過(guò)程,引起氣道慢性組織病理學(xué)改變,以期探討嬰幼兒RSV-LRTI引起慢性持續(xù)性哮喘的相關(guān)機(jī)制;3.同時(shí)觀察常用的哮喘長(zhǎng)期控制藥物吸入糖皮質(zhì)激素(布地奈德,BUD)及白三烯調(diào)節(jié)劑(孟魯司特,Mont)對(duì)RSV感染氣道上皮細(xì)胞促進(jìn)上皮下間充質(zhì)細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化和ECM分泌過(guò)程可能存在的抑制作用,為RSV感染誘發(fā)的喘息和兒童哮喘有效早期預(yù)防藥物的選擇提供理論依據(jù)。 方法:1.細(xì)胞培養(yǎng)和RSV傳代、凍存、定量:培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)所需的人喉癌上皮細(xì)胞株(HEp-2)、16-HBE和HPBFs。以RSV易感的HEp-2進(jìn)行病毒的繁殖、傳代、凍存,空斑技術(shù)測(cè)定病毒感染單位量。2. RSV感染16-HBE體外模型的建立:16-HBE細(xì)胞以104/ml分種于96孔培養(yǎng)板,50ul/孔待細(xì)胞70%匯合后,以MOI分別為0.001、0.01、0.1、1.0和10 RSV接種,動(dòng)態(tài)觀察接種24h、48h、72h、96h、120h后16-HBE細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變,細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖活性(GI),并以RT-PCR法檢測(cè)16-HBE細(xì)胞中RSV病毒核酸和直接免疫熒光技術(shù)察知病毒相應(yīng)抗原在感染細(xì)胞內(nèi)的定位。3.RSV感染16-HBE對(duì)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響:HPBFs以1x105/well接種于放入一小玻片的6孔板,同時(shí)16-HBE細(xì)胞以大致相同的密度接種于培養(yǎng)小室,以MOI為0.1的RSV接種于16-HBE,吸附2小時(shí)將培養(yǎng)小室放入培養(yǎng)有HPBFs的6孔板中。實(shí)驗(yàn)分16-HBE-RSV+HPBFs組和16-HBE+HPBFs組,復(fù)合培養(yǎng)24h、48h、72h、96h和120h,于各時(shí)間點(diǎn)收集6孔板中的HPBFs和上清液,應(yīng)用間接免疫熒光法(IFA)和蛋白免疫印跡(WB)檢測(cè)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)水平,應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)性酶連免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)上清液Ⅰ型膠原(ColⅠ)和纖維結(jié)合蛋白(Fn)的分泌水平。4. BUD對(duì)RSV感染16-HBE促進(jìn)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程的影響:HPBFs以1x105/well接種于放入一小玻片的6孔板,同時(shí)16-HBE細(xì)胞以大致相同的密度接種于培養(yǎng)小室,以MOI為0.1的RSV接種于16-HBE,吸附2小時(shí)將培養(yǎng)小室放入培養(yǎng)有HPBFs的6孔板中。實(shí)驗(yàn)分組:16-HBE+HPBFs組、16-HBE-RSV+HPBFs組、16-HBE-RSV+HPBFs+BUD(10-8mol/L)組、16-HBE-RSV+ HPBFs+BUD (10-6 mol/L)組和16-HBE-RSV+HPBFs+BUD (10-5mol/L)組,復(fù)合培養(yǎng)72h后收集6孔板中的上清液和細(xì)胞,檢測(cè)細(xì)胞α-SMA的表達(dá)水平和上清液中ColⅠ的分泌水平。5. Mont對(duì)RSV感染16-HBE促進(jìn)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程的影響:HPBFs以1x105/well接種于放入一小玻片的6孔板,同時(shí)16-HBE細(xì)胞以大致相同的密度接種于培養(yǎng)小室,以MOI為0.1的RSV接種于16-HBE,吸附2小時(shí)將培養(yǎng)小室放入培養(yǎng)有HPBFs的6孔板中。實(shí)驗(yàn)分組:16-HBE+HPBFs組、16-HBE-RSV +HPBFs組、16-HBE-RSV+HPBFs+Mont(10-7mol/L)組、16-HBE RSV+HPBFs+Mont (10-6mol/L)組和16-HBE-RSV+HPBFs +Mont(10-5mol/L)組,復(fù)合培養(yǎng)72h后收集6孔板中的上清液和細(xì)胞,檢測(cè)細(xì)胞α-SMA的表達(dá)水平和上清液中ColⅠ的分泌水平。結(jié)果:1. RSV感染16-HBE體外模型的建立:MOI為0.1組接種72h后16-HBE的GI為0.85,即死亡細(xì)胞不多,與未感染對(duì)照組相比85%細(xì)胞仍為活細(xì)胞,光學(xué)顯微鏡下觀察見細(xì)胞胞體增大,透亮度降低,小部分細(xì)胞呈壞死聚集狀,直接免疫熒光 技術(shù)能檢測(cè)到病毒抗原在胞漿內(nèi)表達(dá),PCR技術(shù)能從16-HBE提取的總RNA中擴(kuò)增出RSV病毒核酸的基因片段,證實(shí)RSV成功感染16-HBE,且MOI為0.1和感染時(shí)間為72h是RSV感染16-HBE最佳條件。2. RSV感染16-HBE對(duì)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響:在24h和48h時(shí),16-HBE-RSV+HPBFs組和16-HBE+HPBFs組未見α-SMA的表達(dá),從72h開始兩組均有不同程度的α-SMA表達(dá),96h表達(dá)水平最高。16-HBE-RSV+HPBFs組在72h、96h和120h時(shí)α-SMA的表達(dá)水平均顯著高于16-HBE +HPBFs組(t分別為21.883、61.836和4.826,P均0.05)。在24h、48h、72h、96h和120h時(shí),16-HBE-RSV+HPBFs組ColⅠ的分泌水平均明顯高于16-HBE+HPBFs組(t分別為21.692、380.474、32.216、28.812和43.301,P均0.05),而且隨復(fù)合培養(yǎng)時(shí)間的增加,ColⅠ分泌水平也逐漸增加,120h的分泌水平最高,顯著高于24h、48h、72h和96h(t分別為61.776、40.876、54.11和33.845,P均0.05)。在24h、48h、72h、96h和120h時(shí),16-HBE-RSV+HPBFs組Fn的分泌水平與16-HBE+HPBFs組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t分別為1.058、4.157、1.934、0.467和1.062,P均0.05),兩組各時(shí)間段比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分別為0.882和0.366,P均0.05)。3. BUD對(duì)RSV感染16-HBE促進(jìn)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響: 16-HBE-RSV+HPBFs組α-SMA的表達(dá)水平明顯高于16-HBE+HPBFs組(t為18.913 , P0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs+BUD(10-8)組、16-HBE-RSV+HPBFs+BUD(10-6)組和16-HBE-RSV+ HPBFs+BUD(10-5)組α-SMA的表達(dá)水平與16-HBE-RSV+HPBFs組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(t分別為0.401、0.564和0.72,P均0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs組ColⅠ的分泌水平明顯高于16-HBE+HPBFs組(t為35.694,P0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs+BUD (10-8)組、16-HBE-RSV+HPBFs+BUD(10-6)組和16-HBE-RSV+HPBFs+BUD(10-5)組ColⅠ的分泌水平與16-HBE-RSV+HPBFs組之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(t分別為2.365、3.594和4.061,P均0.05)。4. Mont對(duì)RSV感染16-HBE促進(jìn)HPBFs向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響: 16-HBE-RSV+HPBFs組α-SMA的表達(dá)水平明顯高于16HBE+HPBFs組(t為36.957,P0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs+Mont (10-7)組、16-HBE-RSV+HPBFs+Mont(10-6)組和16-HBE-RSV+HPBFs+Mont(10-5)組α-SMA的表達(dá)水平明顯低于16-HBE-RSV+ HPBFs組(t分別為22.583、63.316和159.96,P均0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs組ColⅠ的分泌水平明顯高于16-HBE+HPBFs組(t為101.817,P0.05)。16-HBE-RSV+HPBFs+Mont(10-7)組、16-HBE-RSV+HPBFs+Mont(10-6)組和16-HBE-RSV+ HPBFs+Mont(10-5)組ColⅠ的分泌水平明顯低于16-HBE-RSV+HPBFs組(t分別為12.846、26.522和28.418,P均0.05)。 結(jié)論: 1.RSV可成功感染16-HBE,但受RSV感染的16-HBE僅出現(xiàn)細(xì)胞胞體增大,透亮度降低,壞死細(xì)胞增多呈聚集狀,不形成典型融合病變,MOI為0.1和感染時(shí)間為72h是RSV感染16-HBE最佳條件; 2.RSV感染人氣道上皮細(xì)胞與上皮下成纖維細(xì)胞復(fù)合培養(yǎng)時(shí)可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)ColⅠ的分泌,從而啟動(dòng)氣道重塑的過(guò)程。 3.白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯司特能有效抑制RSV感染人氣道上皮細(xì)胞促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化并增加細(xì)胞外基質(zhì)ColⅠ分泌的過(guò)程,提示CysLTs在RSV相關(guān)喘息及其啟動(dòng)氣道重塑中起重要作用。 4.吸入糖皮質(zhì)激素BUD不能有效抑制RSV感染人氣道上皮細(xì)胞促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化并增加細(xì)胞外基質(zhì)ColⅠ分泌的過(guò)程,這可能是糖皮質(zhì)激素對(duì)嬰幼兒RSV感染相關(guān)喘息療效不明確的原因。 5、RSV感染誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌CysLTs,從而啟動(dòng)氣道重塑過(guò)程可能是導(dǎo)致易感個(gè)體RSV-LRTI后反復(fù)喘息與持續(xù)性哮喘發(fā)生的分子生物學(xué)途徑之一,對(duì)RSV相關(guān)喘息及其啟動(dòng)氣道重塑分子生物學(xué)機(jī)制的闡明,可望為兒童哮喘早期有效預(yù)防藥物的選擇提供理論依據(jù),可望能在嬰幼兒RSV感染急性期即給予有效的防治藥物,以阻斷RAD及日后持續(xù)性哮喘的發(fā)生。
【圖文】：
正常Hep-2細(xì)胞和正常16-HBE細(xì)胞a.正常Hep-2細(xì)胞（×100）b.正常16HBE細(xì)胞（×100）
附圖 2 原代培養(yǎng)的人支氣管上皮下成纖維細(xì)胞(HPBFs )鏡下表現(xiàn)及鑒定結(jié)果a：組織貼塊法培養(yǎng)第 7 天時(shí)，可見成纖維細(xì)胞從組織塊周圍爬出。（×10b:組織貼塊法培養(yǎng)支氣管上皮下成纖維細(xì)胞單層生長(zhǎng)呈梭形。（×100）
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R725.6
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5 馮凱;平喘顆粒劑治療支氣管哮喘課題通過(guò)鑒定[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2006年
6 河北省邢臺(tái)市第二醫(yī)院 劉文山;有些哮喘藥可致發(fā)音困難[N];健康時(shí)報(bào);2008年
7 萬(wàn)同己;廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)穴位敷貼作用機(jī)制[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年
8 丁香 編譯;以緊密連接蛋白為靶標(biāo)開發(fā)藥物[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年
9 采寫 本報(bào)記者 葉芳 通訊員 戴麗娟 戴紹飛 受訪專家 中國(guó)工程院院士、中華醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、廣州呼吸疾病研究所所長(zhǎng) 鐘南山 教授 廣東省第二人民醫(yī)院心肺內(nèi)科副主任醫(yī)師 張旃;95%哮喘病未經(jīng)規(guī)范治療[N];廣東科技報(bào);2008年
10 第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任、教授 金發(fā)光;慢阻肺的研究進(jìn)程[N];陜西日?qǐng)?bào);2003年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 周亮;關(guān)于兒童哮喘相關(guān)基因與氣道重塑的研究[D];吉林大學(xué);2006年
2 王蘋莉;早期多次卡介苗接種對(duì)哮喘小鼠氣道重塑的影響及相關(guān)免疫機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2010年
3 林曉冰;加味射麻止喘方對(duì)哮喘大鼠氣道重塑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2012年
4 田金娜;活血定喘湯對(duì)哮喘小鼠氣道重塑的實(shí)驗(yàn)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2010年
5 史菲;整合素-β1在哮喘氣道重塑中的作用及shRNA靶向干預(yù)研究[D];暨南大學(xué);2012年
6 王晴;HB-EGF在Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的哮喘氣道重塑進(jìn)程中的作用研究[D];浙江大學(xué);2010年
7 王英;Ryanodine及inositol-1，，4， 5-triphosphate受體在氣道平滑肌中的表達(dá)及其在哮喘氣道重塑中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年
8 揭志軍;CpG-ODN對(duì)慢性哮喘小鼠模型氣道重塑及ADAM33基因表達(dá)的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2005年
9 杜強(qiáng);黃芪甲苷對(duì)慢性哮喘模型小鼠氣道炎癥和氣道重塑的影響以及機(jī)制探討[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年
10 胡海洋;平滑肌祖細(xì)胞參與哮喘氣道重塑的探索性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 田雨;WISP1在哮喘氣道重塑的作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年
2 趙清娟;MMP-9/TIMP-1、RANTES在哮喘大鼠氣道重塑中的作用及地塞米松干預(yù)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年
3 秦芳;黃芪在致敏大鼠氣道重塑中的作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2003年
4 喬俊英;哮喘大鼠氣道重塑及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）在氣道重塑中的表達(dá)和意義[D];鄭州大學(xué);2003年
5 于金香;特異性免疫治療對(duì)哮喘大鼠氣道重塑的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年
6 蔡仁萍;高分辨CT、生物標(biāo)記物和肺功能評(píng)價(jià)哮喘患者氣道重塑[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年
7 王寧;TIMP-1在哮喘大鼠氣道重塑中的作用及抗RANTES抗體的干預(yù)影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年
8 王鏡鑾;氨溴索對(duì)慢性阻塞性肺病大鼠模型氣道重塑抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2003年
9 周衛(wèi)芳;白三烯受體拮抗劑對(duì)哮喘模型氣道重塑的預(yù)防和治療研究[D];蘇州大學(xué);2003年
10 夏曉群;HSP70/CD80嵌合DNA疫苗對(duì)哮喘小鼠氣道重塑的干預(yù)作用及機(jī)制研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2011年
本文編號(hào)：
2670867
