【摘要】： 目的 異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)是目前治療兒童惡性血液病,遺傳性疾病及自身免疫性疾病的一種重要方法,在我國已經(jīng)有30余年的歷史。而β—地中海貧血作為兒童常見的一種遺傳性疾病,異基因造血干細胞移植是目前根治此種疾病的唯一方法。異基因造血干細胞移植后的病人,其并發(fā)癥有許多種,出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis,HC)是其中常見之一,常增加病人的住院時間及費用、影響患者的生活質(zhì)量、甚至影響腎功能、威脅到病人的生命。成人異基因造血干細胞移植后并發(fā)HC的報道比較多見。由于我國小兒造血干細胞移植的起步較晚,國內(nèi)關(guān)于兒童惡性血液病及遺傳性疾病等異基因造血干細胞移植并發(fā)HC的比較少見,關(guān)于兒童地中海貧血異基因造血干細胞移植后并發(fā)HC的研究報道更少。如何合理、有效的預(yù)防和治療HC是影響移植成功與否以及病人長期生存質(zhì)量的重要因素之一。本課題將對兒童重型地中海貧血患者行異基因造血干細胞移植后的臨床資料進行分析整理,旨在探討HC發(fā)生的危險因素及臨床特征,以期為小兒重型地中海貧血并發(fā)HC的防治提供指導(dǎo)意義。 方法 對2000年4月至2009年12月在我科造血干細胞移植中心行造血干細胞移植的100例病例進行回顧性分析。100例兒童重型地貧患者基因型為純合子或雙重雜合子,其中男72例,女28例。Allo-PBSCT有33例(父母親供者的3例,29例為無關(guān)供者,同胞供者1例。HLA全相合的30例),移植平均年齡7.07±2.18歲；Allo-BMT的有54例(同胞供髓的有29例,17例無關(guān)。HLA全相合的有43例),移植中位年齡6.08+2.66歲；Allo-BMT+Allo-CBT有13例(全部為HLA全相合的同胞供者),移植中位年齡5.66±1.46歲。 1、病例入選標準 未發(fā)生HC的病例,住院時間均超過2個月；發(fā)生HC的病例,不考慮2月內(nèi)是否死亡均納入分析；對于二次移植及三次移植的病人,每次開始再次移植時均作為一個新的獨立個體納入觀察。 2、預(yù)處理方案 按移植類型不同,預(yù)處理方案以馬法蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)為主。在此基礎(chǔ)上加用氟達拉濱(Flud)或者全身放療(TBI)或塞替哌(TT)。另外,第二次移植的預(yù)處理方案為：全身放療(TBI)+環(huán)磷酰胺(Cy),第三次移植常見為輸注供者淋巴細胞(DLI)。 使用口服Bu的共47例,用量為8-24mg/kg(年齡小于5歲用量為≥16mg/kg,大于5歲用量為16mg/kg),分4次口服；靜脈使用BU的共49例,量為2.8mg/kg/d～4.4mg/kg/d,根據(jù)年齡及代謝情況調(diào)整劑量。Cy用量為120mg～200 mg/kg/d,分2天應(yīng)用；TBI總劑量為6～8Gy,劑量率為6.5～7cGy/min,晶狀體屏蔽,肺屏蔽至總量6.5Gy, Flud用量為30～40mg/m2·d×5d,移植的-17d～-15d開始應(yīng)用。二次移植用量為Cy (60mg/kg·d×2d)+TBI(3Gy)。 3、移植物抗宿主病的(GVHD)分級、分度及防治 aGVHD根據(jù)皮疹形態(tài)及受累面積、胃腸道和肝臟損害進行分級,分Ⅳ級。2001年以前移植患者采用抗人胸腺或抗淋巴細胞免疫球蛋白(ATG)+環(huán)抱菌素A(CsA)+甲氨喋吟(MTX),2001年后改用ATG+CsA+霉酚酸酯(MMF),無關(guān)供者移植采用ATG+CsA(或者普樂可復(fù),FK-506)+麥考酚酸酯(MMF)+MTX。CsA在移植前一天開始維持24小時靜脈注射,監(jiān)測血藥濃度維持在150～250ug／L之間；MTX在1、3、6、11天應(yīng)用,劑量分別為15mg/m2,10 mg/m2,10mg/m2,10mg/m2, FK-506血藥濃度控制在10～25ug／L之間。CsA及FK-506在正常進食后改口服應(yīng)用。MMF在移植后第一天開始按0.5g～1.0g／d口服。 4、巨細胞病毒的監(jiān)測及其治療 (1)預(yù)處理前,無論是否存在巨細胞病毒感染均給予更昔洛韋靜滴(2)移植后,中性粒細胞0.5×109／L時,行巨細胞病毒定量(HCMV-DNA)監(jiān)測,據(jù)血象、病毒拷貝數(shù)、血尿情況考慮是否行抗病毒治療。 5、其它并發(fā)癥的預(yù)防 肝靜脈閉塞病的預(yù)防：移植后第1天開始靜脈應(yīng)用肝素鈉(100-150U／kg)、質(zhì)脂體前列腺素E 10-30ug／d及口服熊去氧膽酸。監(jiān)測凝血功能,若無顯著肝靜脈閉塞病(HVOD)表現(xiàn)則在移植后20天停藥。監(jiān)測凝血項,在APTT50秒時減量使用,在全身有出血傾向時停用。 霉菌預(yù)防：在+6d給予伊曲康唑按10mg/kg/d靜滴,+7d改為5mg/kg/d靜脈使用。 感染預(yù)防：加強醫(yī)護人員及家屬的無菌意識。入院前常規(guī)檢測口腔排除齲齒感染。入萬級艙后每天給予口腔護理及無菌飲食。在入百級艙前3d,每天口服抗生素清潔腸道。移植后當天開始進行為期3d的預(yù)防性抗感染。定期檢測監(jiān)測一些必要的實驗室感染指標,如CRP及PCT。 6、植入檢測 每日檢查血常規(guī)。移植后28天至60天檢查外周血血型、骨髓常規(guī)及染色體。供受者間性別不同者以FISH檢查染色體變化為依據(jù),性別相同者本院遺傳病實驗室進行HLA定量檢測DNA的短串聯(lián)重復(fù)序列的變異數(shù)目。 7、HC的診斷及分級 患兒出現(xiàn)鏡下或肉眼血尿伴尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征,排除細菌感染,藥物性血尿及其他情況,如彌散性血管內(nèi)凝血,多器官功能障礙或敗血癥即可診斷HC。根據(jù)血尿嚴重程度,依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)診斷分級標準行HC分級。 8、HC的防治 預(yù)處理期因含有環(huán)磷酰胺,自環(huán)磷酰胺預(yù)處理開始給予水化療法,堿化尿液及利尿。自環(huán)磷酰胺預(yù)處理日起,予美安解救。一旦HC診斷明確,即給予大量液體水化堿化尿液。巨細胞病毒定量,陽性者即給予抗病毒治療。治療后癥狀未見明顯緩解,有尿道堵塞病例,給予導(dǎo)尿及呋喃西林膀胱沖洗。疼痛劇烈時給予羅痛定(左旋四氫帕馬丁片)、鹽酸曲馬多、654-2等解痙止痛治療。血小板10×109／L者給予輸注血小板及紅細胞等對癥及支持治療。 9、統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,所有病人年齡、性別、移植類型、HLA配型、供者來源、aGVHD的發(fā)生情況、移植后巨細胞病毒感染情況、HVOD發(fā)生情況、Ferritin分層、加用TT和不用TT、Cy在BU前與Cy在BU后各組HC發(fā)生率的比較以及aGVHD與BU使用方式,aGVHD與供者來源之間,aGVHD與移植類型,aGVHD與年齡分層以及年齡分層與Ferritin分層之間的比較采用χ2檢驗；HC組與非HC組病人年齡、MNC、CD34+、NEU、HGB、PLT、Cy、IVBU、Ferritin臨床資料的比較采用兩樣本t檢驗。Allo-PBSCT、Allo-BMT及Allo-BMT+Allo-CBT三組的Neu、PLT及Hb中位時間的分析采用Kaplan-Meier法。對HC發(fā)生的危險因素分析采用非條件二分類logistic回歸分析法。 結(jié)果 1、HC臨床發(fā)病情況 100例患兒,HC發(fā)病率為19%(19／100)。HC發(fā)生的中位時間為20.63(6～36)d,平均年齡7.38±2.68歲,持續(xù)的中位時間為9.11(3～27)d。5例早發(fā)性,14例晚發(fā)性。所有患兒均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛膀胱刺激癥狀,1例Ⅲ度患兒,出現(xiàn)氮質(zhì)血癥,檢查腎功能(BUN 13.8mmol/L,血肌酐100umol/L),余未見特殊臨床癥狀。 2、HC組與非HC組臨床資料比較 HC組患兒的年齡與非HC組患兒相比差異有顯著性意義(P=0.031)。HC組患兒的年齡大于非HC組。在MNC、CD34+計數(shù)、CY、Ferr及血象恢復(fù)時間上,兩組差異沒有顯著性意義(P值0.05)。 3、HC發(fā)生率比較 年齡、性別、移植類型、HLA配型、供者來源、aGVHD、2008年12月～2009年11月病例移植后巨細胞病毒感染情況、HVOD發(fā)生情況、加用TT和不用TT、Cy在BU前與Cy在BU后,是否使用TT,是否使用TBI,是否發(fā)生VOD, BU的使用方式不同及Ferritin的分層不同時HC發(fā)生率進行比較。移植年齡不同及是否發(fā)生aGVHD,在HC組與非HC組兩者之間HC發(fā)生率有顯著性差異(P=0.049和P值0.001)。余各影響因素之間差異沒有顯著性意義。 4、供者來源不同與aGVHD發(fā)生率之間差異有顯著性意義(P=0.012)。無關(guān)供者的aGVHD發(fā)生率高于同胞及高于父母。BU使用方式的不同在aGVHD發(fā)生率之間差異沒有顯著性意義。(P值=0.969)。 5、HC與造血重建 33例Allo-PBSCT,54例Allo-BMT及13例Allo-BMT+Allo-CBT患兒,其NEU0.5×109／L的中位時間分別為16.0(13.20～18.80)d、12.0(11.11～12.90)d、13.0(11.59～14.41)d, Allo-PBSCT與Allo-BMT之間差異有顯著性意義(P=0.023),Allo-PBSCT與Allo-PBSCT+Allo-CBT之間差異有顯著性意義(P=0.024),Allo-BMT及Allo-PBSCT+Allo-CBT之間差異沒有顯著性意義(P0.05)；PLT20×109／L的中位時間分別為21(18.19～23.81)d、24(20.41～27.53)d、29(24.30～33.70)d, Allo-PBSCT與Allo-BMT之間差異有顯著性意義(P=0.015)。余組之間差異沒有顯著性意義；HGB90g/l,并脫離輸注紅細胞的中位時間分別為22(19.77～24.237)d、23(18.50～27.50)d、35(29.13～40.87)d,三者之間差異沒有顯著性意義(P0.05)。所有的病例均在+28d時行植入直接證據(jù)檢測,其中4例在植入后的2個月排掉,未植入,行第二次及第三次移植；2例細胞處于供受者嵌合狀態(tài),余均100%植入。HC組與非HC組在造血重建時間上差異沒有顯著性意義。 6、HC發(fā)生的危險因素分析 對HC在年齡分界、移植類型、HLA配型、供者來源、是否發(fā)生aGVHD、HVOD發(fā)生情況、加用TT和不用TT、Cy在BU前及Cy在BU后、是否使用TBI、Ferritin分層不同、是否發(fā)生HVOD及BU的使用方式幾方面進行多因素分析提示,年齡分界、移植類型、Cy在前及在后的時間、BU的使用方式、aGVHD的發(fā)生情況均是HC發(fā)生的獨立危險因素(P0.05)。年齡≥6歲比年齡6歲更容易發(fā)生HC; Cy在前比Cy在后的更容易發(fā)生HC；口服BU比靜脈BU更容易發(fā)生HC；有aGVHD的比無aGVHD的更容易發(fā)生HC。Allo-PBSCT比Allo-BMT更容易發(fā)生HC。 結(jié)論 兒童重型地貧Allo-HSCT,年齡是HC的主要影響因素。對于年齡≥6歲的兒童需要高度警惕HC發(fā)生的可能性。在臨床中需要早期預(yù)防,早期治療。在臨床中需要開展多瘤BK病毒、腺病毒Ⅱ型的監(jiān)測,并需要提高CMV監(jiān)測的敏感性。aGVHD是HC的主要危險因素。在臨床中需要選擇HLA相合程度高、有親緣關(guān)系、年齡較輕的供者,有利于減少aGVHD的發(fā)生,從而降低HC的發(fā)病率。Cy放在BU之前面使用發(fā)生HC的可能性較放在BU之后要大。靜脈BU較口服BU發(fā)生HC的機率小。對于Allo-PBSCT病例要加強對HC的防治。
【圖文】：

HC組患兒的年齡與非HC組患兒相比差異有顯著性意義(P=0.031)。Hc組患兒的年齡大于非HC組。在MNC、CD34+計數(shù)、CY劑量、Ferr及血象恢復(fù)時間上，，兩組差異沒有顯著性意義(P>0.05)。表2及圖2】 2.00!O刀O 8.00000口山互二年齡 4.002刀0HC發(fā)生圖2非HC組與HC組年齡的描述 Figure2.DeseriptionofdonoragesbetweenHCandnoHCl7

圖3HC組與非HC組年齡分界分布圖形Figure3.Agedia盯ambetweenHCandnonHC年齡分界與aGVHD表5年齡分界不同aGVHD發(fā)生率之間比較Table5.ComParisonofaGVHDineideneeratesassoeiatedtodifferentageNoneofIneideneerate)aGVHD尸VafueaGVHD0.8360.36048.5152636.6述結(jié)果提示，年齡分界不同與aGVHD發(fā)生率之間差異沒有顯著性意義
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R725.5

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本文編號：2666212