【摘要】：研究背景共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia-telangiectasia,AT)也稱Louis-Bar綜合征,是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,發(fā)病率1/100 000~1/40 000。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào),眼球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張,免疫缺陷以及反復(fù)發(fā)作的副鼻竇炎和肺部感染,對電離輻射敏感以及腫瘤的高發(fā)病率。1995年Shiloh Y確定共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ataxia-telangiectasia mutated gene,ATM基因)是導(dǎo)致AT的唯一病因,其編碼產(chǎn)物為ATM蛋白,ATM基因突變引起ATM蛋白在胞質(zhì)中的功能缺陷,從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、染色體斷裂及重排,造成神經(jīng)、血管、皮膚和內(nèi)分泌等多系統(tǒng)受損,尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損害最嚴(yán)重。ATM基因突變檢測是AT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥是一種進(jìn)行性加重的遺傳性疾病,病程晚期患兒多死于感染和腫瘤,總體預(yù)后不良,這給患兒和家庭帶來巨大痛苦。所以總結(jié)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的臨床表現(xiàn),對臨床懷疑AT的患兒盡早進(jìn)行基因突變檢測,爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。同時(shí)對患者和家庭成員進(jìn)行基因突變分析,從而為其家庭提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷,可以減少該類遺傳性疾病的發(fā)生。目的總結(jié)來自無任何血緣關(guān)系的2個(gè)家系中2例共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患兒的臨床特點(diǎn)及生化特征,采用基因測序的方法研究共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患兒發(fā)病的分子遺傳學(xué)方式和基因突變類型,推斷其相關(guān)性,從而為患兒家庭提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。方法經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核,獲得患兒家屬知情同意后,收集2個(gè)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥家系2名先證者和家庭成員的資料(臨床資料、外周血標(biāo)本)。此外采集20名同期門診健康體檢兒童的血標(biāo)本作為對照組。使用Gene DNA Kit提取試劑盒提取外周血標(biāo)本基因組DNA,對全外顯子基因進(jìn)行二代測序,將檢測出的突變與GeneBank中原始基因序列進(jìn)行比對分析,然后采用Sanger測序?qū)λ芯哂信R床意義的突變位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果1.家系1中,二代測序發(fā)現(xiàn)先證者ATM基因出現(xiàn)復(fù)合雜合突變,分別是:chr11:108202282上c.7627delA的雜合突變和chr11:108214065上c.8385-8394del的雜合突變。Sanger測序的驗(yàn)證結(jié)果與二代測序結(jié)果一致,發(fā)現(xiàn)先證者ATM基因有兩處雜合核苷酸變異,分別是chr11:108202282上c.7627delA和chr11:108214065上c.8385-8394del。上述兩種突變分別來自于先證者父親和母親,父親ATM基因發(fā)現(xiàn)chr11:108202282上c.7627delA的雜合突變,母親ATM基因發(fā)現(xiàn)chr11:108214065上c.8385-8394del的雜合突變。2.家系2中,二代測序發(fā)現(xiàn)先證者ATM基因出現(xiàn)復(fù)合雜合突變,分別是:chr11:108138069上c.2638delG的雜合突變和chr11:108141874上c.2921+1GC雜合突變。Sanger測序的驗(yàn)證結(jié)果與二代測序結(jié)果一致,發(fā)現(xiàn)先證者ATM基因有兩處雜合核苷酸變異,分別是chr11:108138069上c.2638delG和chr11:108141874上c.2921+1GC。先證者母親ATM基因發(fā)現(xiàn)chr11:108138069上c.2638delG的雜合突變,由于父親已故原因未采集血樣,雜合突變c.2921+1GC可能遺傳自父親或者新發(fā)突變。結(jié)論1.收集的2個(gè)家系中的先證者均符合共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的臨床表現(xiàn)、生化特征及基因突變類型,診斷明確。2.家系1中發(fā)現(xiàn)c.7627delA、c.8385-8394del新突變,家系2中發(fā)現(xiàn)c.2638delG、c.2921+1GC新突變,以上4種新突變的致病性均未見文獻(xiàn)報(bào)道,豐富了國內(nèi)外在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究。
【圖文】：

圖 1 先證者 1 ATM 基因：chr11:108202282 上 c.7627delA（p.Asn2543IlefsTer2）先證者 1 父親圖 2 先證者 1 父親 ATM 基因：chr11:108202282 上 c.7627delA（p.Asn2543IlefsTer2）

先證者 1圖 1 先證者 1 ATM 基因：chr11:108202282 上 c.7627delA（p.Asn2543IlefsTer2）先證者 1 父親
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R725.9

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本文編號：2624273