【摘要】：Joubert綜合征(Joubert syndrome, JBTS)是一種十分少見的常染色體隱性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯疾病。研究發(fā)現(xiàn),Abelson helper integration site-1(AHI1)基因突變可導(dǎo)致N-端Ahi1蛋白片段形成,并導(dǎo)致Joubert綜合征。但是AHI1基因突變引起發(fā)育遲滯的機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn),亨廷頓-相關(guān)蛋白1(Hap1),一種對出生后幼鼠存活率起關(guān)鍵作用的蛋白,可與全長Ahi1蛋白相結(jié)合,而不能與N-端Ahi1蛋白片段結(jié)合。這一Ahi1-Hap1結(jié)合在神經(jīng)分化過程中受到神經(jīng)生長因子(NGF)的調(diào)控。NGF誘導(dǎo)Hap1A的去磷酸化,并降低其與Ahi1的結(jié)合,同時(shí)Hap1A在神經(jīng)突起末端的分布增多。對小鼠腦組織蛋白的分析也表明,Ahi1在胞漿而非突觸部分與磷酸化的Hap1A結(jié)合,提示Ahi1主要在神經(jīng)元胞體發(fā)揮生理作用。對小鼠腦組織胞漿成分進(jìn)行抗Ahi1抗體免疫共沉淀后的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),除Hap1外,Ahi1還與CEND1/BM88蛋白結(jié)合。CEND1/BM88是一種特異表達(dá)于神經(jīng)元的蛋白,參與調(diào)控神經(jīng)分化和神經(jīng)發(fā)生,在出生后小鼠的腦組織中高度表達(dá)。在Ahil基因敲除小鼠的下丘腦組織中,Ahil蛋白的缺失導(dǎo)致CEND1/BM88水平下降,小鼠發(fā)育遲滯。而在N2a細(xì)胞中過表達(dá)Ahil則能穩(wěn)定CEND1/BM88。此外,對Ahil基因敲除小鼠下丘腦神經(jīng)元進(jìn)行原代培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元的突起較野生型減少,長度較短。而在該原代神經(jīng)元中過表達(dá)CEND1/BM88則可促進(jìn)其神經(jīng)元突起生長。本研究的發(fā)現(xiàn)提示,在早期發(fā)育過程中,CEND1/BM88參與Ahil相關(guān)的下丘腦神經(jīng)元分化。上述發(fā)現(xiàn)對于研究Jourbert綜合征中出現(xiàn)的發(fā)育遲滯的相關(guān)病理機(jī)制提供了新的思路。圖27幅,表3個(gè),參考文獻(xiàn)79篇。
[Abstract]:Joubert syndrome (Joubert syndrome, JBTS) is a rare autosomal recessive neural system retardation disease. It has been found that, Abelson helper integration site-1 (AHI1) gene mutation can lead to the formation of N-terminal Ahi1 protein fragment and Joubert syndrome. However, the mechanism of developmental retardation caused by AHI1 gene mutation is not clear. In this study, it was found that Huntington-associated protein 1 (Hap1), a protein that plays a key role in the survival rate of neonatal rats, can bind to full-length Ahi1 protein, but not to N-terminal Ahi1 protein fragment. This Ahi1-Hap1 binding is regulated by nerve growth factor (NGF) in the process of nerve differentiation. Hap1A induced dephosphorylation and decreased its binding to Ahi1, while the distribution of Hap1A at the end of nerve process increased. The analysis of brain tissue proteins in mice also showed that Ahi1 binds to phosphorylated Hap1A in cytoplasm rather than synaptic part, suggesting that Ahi1 mainly plays a physiological role in neuronal bodies. Mass spectrometry analysis of the cytoplasm of mouse brain tissue showed that in addition to Hap1, Ahi1 also binds to CEND1/BM88 protein. CEND1 / BM88 is a protein specifically expressed in neurons, which is involved in the regulation of neurodifferentiation and neurogenesis. It is highly expressed in the brain tissue of postbirth mice. In the inferior colliculus of Ahil knockout mice, the deletion of Ahil protein led to the decrease of CEND1/BM88 level and the retardation of development in mice. However, overexpression of Ahil in N2A cells can stabilize CEND1/BM88.. In addition, the primary culture of Hypothalamic neurons in Ahil knockout mice showed that the protrusions of neurons were less than those of wild type and the length of neurons was shorter than that of wild type. Overexpression of CEND1/BM88 in the primary neurons could promote the neuronal process growth. The findings of this study suggest that CEND1/BM88 is involved in the differentiation of Ahil-related Hypothalamic neurons during early development. These findings provide a new way to study the pathological mechanism of developmental retardation in Jourbert syndrome. Fig. 27, table 3, references 79.
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R748

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2483150