發(fā)布時(shí)間：2018-06-21 12:41

  本文選題：α7 + nAChR膽堿能通路　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：一、研究背景與目的新生兒敗血癥和腦膜炎(neonatal sepsis and meningitis, NSM)是新生兒期感染性疾病中最常見和最嚴(yán)重的疾病,其發(fā)病率和死亡率均較高,尤其在早產(chǎn)及低出生體重、極低出生體重嬰兒中發(fā)病率更高。30%的存活患兒伴有永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,諸如耳聾、癲癇、智力和運(yùn)動(dòng)障礙等。新生兒腦膜炎大多由菌血癥或敗血癥引起,其致病菌隨著抗生素的廣泛應(yīng)用不斷發(fā)生變化,近年來表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)成為美國(guó)醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最常見的細(xì)菌,而中國(guó)仍以大腸桿菌(多具有K1抗原,Escherichia coli K 1, E.coli K 1)和葡萄球菌(staphylococcus)為主。E.coli K1株是引發(fā)NSM最常見的革蘭陰性桿菌,占革蘭陰性敗血癥的50%-60%甚至更高。E.coli K1主要來自母親的產(chǎn)道或直腸,據(jù)報(bào)道40%的無腦膜炎新生兒敗血癥血液或80%新生兒腦膜炎的腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中都可分離到該菌。孕婦因其特殊體質(zhì),腸道定植的E.coli K 1株容易易位于陰道,致使新生兒在通過產(chǎn)道時(shí)獲得感染。E.coli K1株一旦定植于新生兒腸道,0.5%可發(fā)生腸道侵襲性定位轉(zhuǎn)移而入血到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nevous system, CNS)血管,接著在該處形成局部血栓釋放出細(xì)菌栓子并穿過血腦屏障(blood brain barrier, BBB)而引發(fā)腦膜炎。細(xì)菌性敗血癥與腦膜炎(bacterial sepsis and meningitis, BSM)的三聯(lián)特征包括：1)致病菌侵襲；2) NF-κB激活；3)中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear,PMN)遷移穿透主要由內(nèi)皮細(xì)胞組成的血腦屏障(BBB)。盡管抗生素是治療細(xì)菌性感染疾病的一類重要藥物,臨床上也有不少針對(duì)細(xì)菌的抗生素和相關(guān)的支持療法,但隨著時(shí)間的推移,病原微生物已對(duì)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生了明顯的耐藥性。在過去幾十年,耐藥性大腸桿菌不斷增多,致使新生兒感染包括敗血癥和腦膜炎病死率和嚴(yán)重的CNS后遺癥居高不下,抗生素耐藥性問題日益嚴(yán)重地威脅著人類的健康。傳統(tǒng)抗生素的抗菌機(jī)制是通過與病原微生物體特定部位的受體結(jié)合,使病原微生物體的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞或使某些生物合成受阻,從而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用。然而,當(dāng)其作用的靶位點(diǎn)發(fā)生改變時(shí),抗生素就會(huì)失去抗菌的作用,這是細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)主要原因。此外,抗菌素?zé)o法識(shí)別有害和有益的生物體,在殺死病菌的同時(shí)也會(huì)破壞體內(nèi)益生菌,使體內(nèi)益生菌減少,從而使體內(nèi)菌群失去平衡。因此,尋找通過宿主相關(guān)受體調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)而不是直接作用于致病菌達(dá)到清除體內(nèi)病原微生物的目的來治療微生物感染的抗感染藥物逐漸成為研究的熱點(diǎn)。這種宿主直接干預(yù)對(duì)抗病原體的方法可能在有效地阻斷病原菌感染的同時(shí),降低病原微生物產(chǎn)生耐藥性的可能性,將突破傳統(tǒng)單純針對(duì)病原微生物的抗感染治療瓶頸。目前,治療BSM面臨的最主要的問題,就是缺乏針對(duì)上述三聯(lián)特征的有效的治療干預(yù)措施。我們前期研究發(fā)現(xiàn)a7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor, a7 nAChR)是神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的離子通道受體,是一種關(guān)鍵的炎癥調(diào)節(jié)因子,在E.coli K 1株入侵宿主,PMN遷移穿越BBB和新生兒神經(jīng)炎癥即細(xì)菌性腦膜炎的三聯(lián)特征中起著至關(guān)重要的作用。a7 nAChR激動(dòng)劑尼古丁(Nicotine, NT)能顯著激活BSM的三聯(lián)特征,而使用a7 nAChR抑制劑甲基牛扁堿(methyllycaconitine, MLA)或基因敲除技術(shù)阻斷a7 nAChR可顯著抑制BSM的三聯(lián)特征表現(xiàn)。因此宿主受體a7 nAChR有望成為獨(dú)特的治療BSM的藥物靶點(diǎn)。鹽酸美金剛(memantine hydrochloride, MEM)是一種FDA批準(zhǔn)的用于治療中、重度阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的藥物,同時(shí)也是宿主受體α7 nAChR非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。已有研究顯示,MEM能影響大鼠或健康受試者的認(rèn)知；在大鼠海馬神經(jīng)元中,MEM抑制α7 nAChR的效果(ICso=0.34μM)顯著高于NMDAR(IC50=5.1μM),這表明MEM的治療作用與宿主α7 nAChR密切相關(guān)。另外,有研究顯示,阻斷宿主α7 nAChR表達(dá)可明顯降低MEM對(duì)AD的療效,激活α7 nAChR對(duì)成年人有保護(hù)的作用,但對(duì)新生小鼠卻有損害的作用,這與我們的先前研究結(jié)果相一致。目前,隨著國(guó)內(nèi)外研究的深入,MEM已廣泛地應(yīng)用于臨床并嘗試用于多種其他疾病的治療。這種藥物重新定位的方法與傳統(tǒng)的藥物相比,不僅能降低成本、風(fēng)險(xiǎn)及上市時(shí)間,還可以理想地滿足治療罕見疾病的需求。這往往是開發(fā)傳統(tǒng)的常見病治療藥物所忽視的。在本研究中,我們采用藥物重新定位的方法,利用BBB的體內(nèi)外模型系統(tǒng),檢測(cè)MEM是否可用作直接針對(duì)宿主的抗微生物制劑來對(duì)抗BSM的三聯(lián)特征。新生兒由于免疫系統(tǒng)不健全、體內(nèi)屏障系統(tǒng)包括BBB發(fā)育尚未成熟,加之缺乏特異性免疫抗體,極易引發(fā)細(xì)菌性腦膜炎。大部分新生兒BSM是細(xì)菌血源性傳播的結(jié)果。大腸桿菌進(jìn)入血液循環(huán)后定植引起菌血癥或敗血癥,經(jīng)血流播散穿越BBB進(jìn)入CNS后到達(dá)腦脊液,是大腸桿菌性腦膜炎的重要發(fā)病機(jī)制。因此,抑制血液循環(huán)中致病菌的繁殖是治療BSM的關(guān)鍵。據(jù)此,本研究亦探討MEM的具體抑菌和殺菌機(jī)制。PMN是一類重要的吞噬細(xì)胞,其抑菌殺菌機(jī)制是通過細(xì)胞內(nèi)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的,包括吞噬、滅活、消化等。同時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyte Cells)是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,具有吞噬功能。為了探討MEM的殺菌和治療BSM的具體機(jī)制,我們重點(diǎn)研究MEM對(duì)PMN和星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬病原菌的影響及其作用機(jī)制。MEM是否能提高PMN和星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬及殺菌功能,MEM的殺菌機(jī)制與宿主受體α7 nAChR的關(guān)系等都是本研究希望探索的內(nèi)容。細(xì)胞生物學(xué)中關(guān)于中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)的系列研究進(jìn)展為我們研究MEM在血液循環(huán)系統(tǒng)中的殺菌機(jī)制提供了新的思路。除了通過吞噬作用殺死病原菌外,激活的PMN還會(huì)通過奇特的程序性死亡(programmed cell death)釋放核內(nèi)的核苷酸、殺菌酶(如髓過氧化物酶,myeloperoxidase, MPO)和殺菌蛋白(S100A9),在胞外形成一張網(wǎng)絡(luò),即NETs,將入侵的細(xì)菌捕獲消滅。MEM在提高PMN吞噬功能的同時(shí)能否誘導(dǎo)NETs的形成而參與捕殺細(xì)菌的過程也是本文希望探討的內(nèi)容,從而更好地闡述MEM治療BSM的具體作用機(jī)制,為臨床應(yīng)用打下堅(jiān)固的基礎(chǔ)。圍繞以上線索,本文主要開展以下幾方面的研究：(1)利用體外細(xì)胞模型探討MEM的藥物靶向性；分析比較n-甲基-d-天冬氨酸受體(n-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs)和α7 nAChR抑制劑MEM對(duì)抑制致病菌E44入侵宿主的異同；使用siRNA技術(shù)下調(diào)CHRNA7基因表達(dá)后檢測(cè)MEM對(duì)致病菌E44入侵HBMEC的影響,確定MEM是否通過抑制宿主α7 nAChR來阻斷NT增強(qiáng)致病菌E44穿透BBB的能力；(2)通過體外細(xì)菌的侵襲實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)新生小鼠BSM模型探討MEM對(duì)致病菌入侵組織屏障的影響；(3)利用體內(nèi)外模型系統(tǒng)檢測(cè)MEM對(duì)相關(guān)炎癥通路和腦損傷的影響；(4)探討MEM防治細(xì)菌性敗血癥和腦膜炎的作用機(jī)制；通過PMN的吞噬殺菌實(shí)驗(yàn)和免疫熒光實(shí)驗(yàn),體外分析MEM對(duì)PMN吞噬殺滅致病菌的影響；檢測(cè)宿主受體α7 nAChR和殺菌蛋白S100A9在其殺菌機(jī)制中的相互作用；采用NETs實(shí)驗(yàn)試劑盒和免疫熒光的方法分析檢測(cè)MEM對(duì)NETs形成的影響,進(jìn)一步確定MEM的具體殺菌機(jī)制；(5)體外HBMEC細(xì)胞模型系統(tǒng)和體內(nèi)血源性新生小鼠BSM模型系統(tǒng)檢測(cè)MEM與抗生素的聯(lián)合應(yīng)用防治BSM的效果。二、研究方法與結(jié)果1、MEM的藥物靶向性研究1)檢測(cè)MEM的藥物靶向性及其作用靶點(diǎn),明確MEM的殺菌功能是否與宿主α7 nAChR有關(guān)。HBMEC與NT作用48 h后,加入不同劑量的MEM進(jìn)行處理并進(jìn)行細(xì)菌的侵襲實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,MEM可明顯阻斷NT增強(qiáng)E44侵襲的效果,并呈劑量依賴性；當(dāng)NT的使用劑量為10μM時(shí),50μM MEM處理組中E44的相對(duì)侵襲率為35%(P0.05)。2)為了明確MEM的作用靶點(diǎn),比較分析NMDARs和α7nAChR激動(dòng)劑和阻斷劑對(duì)胞內(nèi)致病菌E44存活的影響的異同。在細(xì)菌的侵襲實(shí)驗(yàn)中分別加入不同劑量的NMDARs和α7 nAChR激動(dòng)劑(NT和NMD A)以及α7 nAChR阻斷劑MEM、兩種NMDARs抑制劑犬尿素(kynurenic acid, Kyn)和右美沙芬(dextromethorphan, DM)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與MEM處理組相比,Kyn和DM并不能抑制胞內(nèi)細(xì)菌的存活。與此同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn),與α7 nAChR激動(dòng)劑NT相同處理劑量(10μM)的NMDA并不能明顯提高細(xì)菌E44侵襲HBMEC的能力。3)為了進(jìn)一步證明MEM的殺菌功能與宿主α7 nAChR有關(guān),我們使用siRNA技術(shù)下調(diào)CHRNA7基因在HBMEC中的表達(dá)。HBMEC分別轉(zhuǎn)染質(zhì)粒α7 nAChR siRNA和scrambled siRNA, Western Blot顯示HBMEC細(xì)胞中CHRNA7基因的下調(diào)效果達(dá)80%左右。與對(duì)照組相比,CHRNA7基因下調(diào)后,NT誘導(dǎo)的增強(qiáng)E44侵襲HBMEC的效果明顯被阻斷(P0.05),同時(shí),MEM的抑菌效果明顯減弱,MEM對(duì)E44的半數(shù)抑制量ICso大大提高,為25.57μM (P0.05)。4)為了確定MEM的藥物靶向,我們同時(shí)檢測(cè)MEM的體外抗菌活性,在體外培養(yǎng)E44的同時(shí)加入不同濃度的MEM,分別在37℃孵育1至8 h后檢測(cè)其吸光度(OD600)并繪制細(xì)菌生長(zhǎng)曲線,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MEM并不影響E44的體外生長(zhǎng)。不同劑量的MEM處理組的E44生長(zhǎng)曲線與對(duì)照組無顯著差異。2、探討MEM對(duì)細(xì)菌入侵組織屏障的影響1)為了研究MEM對(duì)大腸桿菌感染的影響,我們首先檢測(cè)MEM對(duì)致病菌E44侵襲HBMEC的抑制效果。在腦膜炎致病菌E44感染HBMEC的不同時(shí)間點(diǎn)(感染前、感染同時(shí)和感染后)加以不同濃度的MEM進(jìn)行干預(yù)處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MEM在不同的時(shí)間加以處理均可明顯抑制細(xì)胞內(nèi)致病菌E44的存活率(P0.05),并呈劑量依賴性；其中MEM與細(xì)菌同時(shí)作用時(shí)效果最顯著(P0.001),當(dāng)MEM使用濃度為50μM時(shí),E44的相對(duì)侵襲率僅為10%左右。2)為了證實(shí)體外實(shí)驗(yàn)中關(guān)于MEM的生物學(xué)功能,我們建立了新生小鼠BSM的體內(nèi)模型系統(tǒng)。首先檢測(cè)MEM是否可治療新生小鼠BSM,7-9日齡小鼠在大腸桿菌E44感染的同時(shí)腹腔注射給予不同劑量的MEM,感染18 h后,血樣本及腦脊液(CSF)樣本倍比稀釋后涂布LB平板計(jì)算菌落數(shù),結(jié)果顯示MEM處理組中新生小鼠血液和腦脊液中細(xì)菌存活量顯著降低(P0.05),菌血癥及腦膜炎感染率分別為14.4%和0；小鼠外周血中血腦屏障損傷細(xì)胞標(biāo)志物cBMEC的數(shù)量明顯降低(P0.05)。3、探討MEM對(duì)炎癥通路及腦損傷的影響1)為了檢測(cè)MEM對(duì)炎癥反應(yīng)的影響,我們利用體外細(xì)胞模型系統(tǒng)檢測(cè)MEM對(duì)PMN遷移穿越血腦屏障的影響;HBMEC與NT作用48 h后,進(jìn)行PMN的遷移實(shí)驗(yàn)并加入不同劑量的MEM進(jìn)行處理。結(jié)果顯示MEM可明顯抑制NT增強(qiáng)PMN遷移穿透HBMEC的效果,并呈劑量依賴性；與對(duì)照組相比,當(dāng)NT的使用劑量為10μM時(shí),50μM MEM處理組中E44的相對(duì)遷移率為38%(P0.05)。2)為了檢測(cè)MEM對(duì)體內(nèi)相關(guān)炎癥通路及腦損傷的影響,7-9日齡小鼠在大腸桿菌E44感染的同時(shí)腹腔注射給予MEM,感染18h后,提取CSF樣本進(jìn)行分析。ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MEM處理組小鼠CSF中炎癥因子MMP 9和p65的表達(dá)量明顯減少(P0.05)。免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,MEM治療后,細(xì)菌性感染新生小鼠腦損傷及老化程度明顯降低。4、MEM的殺菌機(jī)制研究1)我們前面研究顯示MEM可顯著降低新生小鼠BSM,為了進(jìn)一步探討MEM的殺菌機(jī)制,我們通過PMN和星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬及殺菌實(shí)驗(yàn)檢測(cè)MEM對(duì)PMN和星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬及殺菌功能的影響。PMN和Astrocyte細(xì)胞與一定數(shù)量E44孵育的同時(shí)加以MEM處理1 h,存活細(xì)菌數(shù)量通過涂布平板計(jì)算菌落數(shù)。吞噬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,MEM可顯著增強(qiáng)PMN和Astrocyte細(xì)胞的殺菌功能,當(dāng)MEM的使用劑量為50gM時(shí),與對(duì)照組相比,E44的相對(duì)存活率為38.5%和35%(P0.05)；不同MOI的PMN與帶有GFP標(biāo)記的大腸桿菌K1株E44 (E44-GFP)孵育的同時(shí)與一定量的MEM(50μM)作用,熒光顯微鏡檢測(cè)E44-GFP被PMN吞噬的情況。結(jié)果顯示,加MEM處理后,PMN能吞噬更多的致病菌(P0.05),表明MEM能提高PMN的吞菌功能。2)前面研究顯示宿主α7 nAChR對(duì)MEM抑制E44侵襲和PMN遷移穿透BBB起著重要的作用。因此為了進(jìn)一步探討MEM的具體殺菌機(jī)制及探索宿主受體α7nAChR與殺菌蛋白S100A9在其殺菌機(jī)制中的相互作用,我們采用siRNA技術(shù),沉默經(jīng)1.3% DMSO處理分化完全的HL60細(xì)胞(dHL60)中CHRNA7與S100A9基因的表達(dá),Western Blot的方法檢測(cè)其下調(diào)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),下調(diào)dHL60中CHRNA7基因的表達(dá)后(下調(diào)效率達(dá)80%),S100A9基因的表達(dá)明顯降低(P0.05)；而S100A9基因表達(dá)的降低對(duì)CHRNA7的表達(dá)沒有明顯影響。說明S100A9基因的表達(dá)受α7 nAChR的調(diào)控。已有研究表明,S100A9蛋白具有殺菌功能,通過PMN的吞菌實(shí)驗(yàn)顯示,下調(diào)CHRNA7基因的表達(dá)后,致病菌E44的存活率顯著降低,與對(duì)照組相比,E44的相對(duì)存活率為55%(P0.05), MEM的殺菌功能被阻斷；而下調(diào)S100A9基因的表達(dá)后,致病菌E44的存活率顯著升高(P0.05)。3)我們采用免疫熒光技術(shù)的方法,PMN與MEM和E44共同孵育1 h后,與CHRNA7與S100A9抗體共同孵育過夜,免疫熒光顯微鏡觀察兩者之間的表達(dá)情況及相互作用。以非處理組中PMN的CHRNA7與S100A9的表達(dá)為對(duì)照,結(jié)果發(fā)現(xiàn),加E44刺激后,α7 nAChR和S100A9蛋白在細(xì)胞邊緣及細(xì)胞核周圍的表達(dá)升高,α7 nAChR與S100A9蛋白的結(jié)合作用明顯增強(qiáng)；經(jīng)軟件Image J分析發(fā)現(xiàn)兩者高度結(jié)合(R接近1)；然而加MEM處理后,這種相互結(jié)合作用明顯降低。4)已有研究顯示,PMN除了吞噬功能之外,中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成釋放核內(nèi)的核苷酸、殺菌酶(如髓過氧化物酶,myeloperoxidase, MPO)和殺菌蛋白(S100A9)等能捕殺病原體,我們的研究也證明MEM有助于PMN吞噬殺菌。因此我們推想MEM是否能誘導(dǎo)NETs的形成而參與捕殺細(xì)菌的過程。在本研究中,分離正常人外周血PMN后,我們采用NETs試劑盒的方法定量分析MEM和E44刺激PMN后對(duì)誘導(dǎo)NETs形成的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MEM能刺激PMN相關(guān)彈性蛋白酶和殺菌蛋白的釋放,NETs含量增加,表明MEM參與誘導(dǎo)NETs的形成。另外,采用免疫熒光染色方法評(píng)價(jià)NETs生成情況。與對(duì)照組相比,MEM體外刺激PMN4h后產(chǎn)生大量胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(NETs),該結(jié)構(gòu)還包含DNA,殺菌蛋白如鈣調(diào)蛋白S100A9和殺菌酶髓過氧化物酶(MPO)等成分。5、探討MEM與抗生素的聯(lián)合治療新生小鼠BSM的效果為進(jìn)一步闡述MEM能防治新生兒細(xì)菌性敗血癥和腦膜炎,解決抗生素的細(xì)菌耐藥性問題,我們通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MEM和抗生素Amp聯(lián)合使用的抑菌效果明顯高于單獨(dú)使用(P0.05),并具有協(xié)同作用(CI1)。7-9日齡小鼠感染致病菌E446 h后腹腔注射MEM和Amp治療14 h,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的細(xì)菌感染率明顯降低(P0.05)。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)均表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)。兩組間的比較采用t檢驗(yàn)(student's ttest),多重比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陽性率的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.05。數(shù)據(jù)分析和圖表制作采用軟件SPSS 13.0和GraphPad Prism 5.0。四、結(jié)論MEM能阻斷BSM的三聯(lián)特征包括：1)致病菌入侵；2)NF-κB激活；3)PMN遷移穿透BBB,從而達(dá)到治療新生兒BSM的目的。在BSM前期,即菌血癥或敗血癥期,我們推測(cè)MEM的殺菌作用機(jī)制可能是通過抑制α7 nAChR,解聚PMN中E44介導(dǎo)的中高度聚合的α7 nAChR和S100A9蛋白,釋放部分S100A9并結(jié)合MEM誘導(dǎo)形成的NETs中的其他殺菌蛋白酶(MPO)、核酸DNA、殺菌肽(如,LL-37)等提高抗菌活性,并通過其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)捕獲并殺滅細(xì)菌,從而抑制E44在血液中繁殖,達(dá)到預(yù)防腦膜炎的目的。在BSM后期,即腦膜炎期,我們推測(cè)MEM的殺菌作用機(jī)制可能是通過阻斷BSM的三聯(lián)特征,增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬殺菌功能,從而修復(fù)致病菌所致BBB損傷,減輕炎癥反應(yīng)和腦損傷達(dá)到治療腦膜炎的目的,但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。同時(shí),MEM能聯(lián)合抗生素協(xié)同防治新生小鼠BSM,這種通過直接干預(yù)宿主受體對(duì)抗病原體的方法可以在有效地阻斷病原菌感染的同時(shí),降低病原微生物產(chǎn)生耐藥性的可能性,將突破傳統(tǒng)單純針對(duì)病原微生物的抗感染治療瓶頸。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R722.13

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本文編號(hào)：2048644