本文選題：先天性心臟病 + 環(huán)境因素　； 參考：《復旦大學》2013年博士論文

【摘要】：先天性心臟病是最常見和最嚴重的出生缺陷之一,也是我國大部分地區(qū)5歲以下兒童的主要死亡原因,其發(fā)病機制至今尚未完全闡明。目前多數(shù)研究認為它是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致的復雜性疾病。就環(huán)境危險因素而言,父母孕前及母親孕早期暴露的多種有毒有害理化因素、服用的藥物、疾病等都被認為與先心病的發(fā)生有緊密的聯(lián)系,然而,即使暴露在相同的環(huán)境因素下,不同個體之間發(fā)病的危險性仍然存在很大差異,環(huán)境因素的效應很大程度上還取決于個體的遺傳易感性,但既往的流行病學研究多數(shù)單獨針對環(huán)境因素,對個體本身的易感性差異卻沒有引起足夠的重視。同時,由于病例對照研究大多在產(chǎn)后收集資料,可能存在嚴重的回憶偏倚,導致研究結果可信度低,而這些均是造成不同研究之間結論各異的重要原因。 針對于此,本課題首先采用Meta分析探討中國人群先天性心臟病發(fā)生的主要危險因素,為進一步的病因?qū)W探索提供依據(jù)。在此基礎上,采用個體匹配的病例對照研究方法,通過流行病學問卷調(diào)查,探討父母孕前及母親孕期暴露的環(huán)境危險因素與子代先心病發(fā)生的關系；通過實驗室檢測,探討母親及子代的相代謝酶基因GSTM1、GSTT1多態(tài)性與先心病易感性的關系；在上述研究的基礎上,探討環(huán)境因素與個體的遺傳易感性間的交互作用,以確定代謝酶基因多態(tài)性是否會引起環(huán)境暴露致病危險性的差異。同時,為了克服既往病例對照研究中采用單一對照形式可能產(chǎn)生的回憶偏倚,選擇健康兒童和除先心病外其他出生缺陷的兒童兩種對照,以期提高研究質(zhì)量和結果的可信度,為進一步闡明環(huán)境因素的致病機制及開展先心病的個性化預防提供依據(jù)。 第一部分：中國人群先天性心臟病危險因素的Meta分析 目的：探討中國人群先天性心臟病發(fā)生的主要危險因素,為先心病預防及本課題進一步的病因?qū)W探索提供依據(jù)。 方法：收集1993年1月至2013年2月國內(nèi)外公開發(fā)表的關于中國人群先天性心臟病危險因素的病例對照研究文獻,應用Stata12.0軟件中的Meta分析模塊對納入的文獻數(shù)據(jù)進行分析。 結果:共納入19篇文獻(累計病例4769例,對照6720例)。單因素分析的合并OR值及其95%可信區(qū)間分別為：母親孕早期發(fā)熱(OR=3.64,95%CI:2.19-6.04)、孕早期接觸有毒物質(zhì)(OR=3.34,95%CI:2.62-4.25).有自然流產(chǎn)史(OR=3.03,95%CI:1.14-8.03).孕早期服用抗生素(OR=2.49,95%CI:1.80-3.45).孕期受精神刺激(OR=2.26,95%CI:1.66-3.06).孕早期噪聲刺激(OR=2.15,95%CI:1.34-3.43).孕早期感冒(OR=2.09,95%CI:1.67-2.63).有不良妊娠史(OR=1.81,95%CI:1.44-2.29).孕早期被動吸煙(OR=1.69,95%CI:1.11-2.57).孕早期服解熱鎮(zhèn)痛藥(OR=2.52,95%CI:0.68-9.28).孕早期接觸寵物(OR=2.30,95%CI:0.31-16.84).父親吸煙(OR=1.38,95%CI:0.94-2.02);多因素分析的合并OR值及其95%可信區(qū)間分別為：母親孕早期感冒(OR=3.56,95%CI:1.93-6.55).孕期受精神刺激(OR=2.69,95%CI:1.38-5.22).孕早期接觸有毒物質(zhì)(OR=2.61,95%CI:1.96-3.46)、有不良妊娠史(OR=1.76,95%CI:1.37-2.26)。 結論：母親孕早期發(fā)熱、孕早期接觸有毒物質(zhì)、有自然流產(chǎn)史、有不良妊娠史、孕早期服用抗生素、孕期受精神刺激、孕早期噪聲刺激、孕早期感冒、孕早期被動吸煙史是先心病發(fā)生的危險因素,而母親孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥、孕早期接觸寵物、父親吸煙與先心病間的關聯(lián)需要進一步研究。 第二部分：先天性心臟病環(huán)境危險因素的篩選 目的：探討父母孕前及母親孕早期暴露的相關環(huán)境因素與子代先心病發(fā)生的關系。 方法：采用以醫(yī)院為基礎的病例對照研究。選擇2011年10月～2013年1月,在山東省濟寧醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心外科就診的0-7周歲單純性先心病(指不伴有其他器官的畸形)患兒204例作為病例組,按照1：1個體匹配的方法(匹配條件：年齡與病例相差±8個月,性別相同),選擇與病例在同一家醫(yī)院兒科因感冒、腹瀉、外傷等就診或住院的健康兒童204例作為健康對照組。通過流行病學調(diào)查問卷收集父母孕前及母親孕早期相關環(huán)境因素的暴露情況,采用條件Logistic回歸分析研究暴露因素和先心病間的關聯(lián)強度。 結果：204例先心病各類型的構成依次為室間隔缺損(VSD)94例(46.08%)、房間隔缺損(ASD)26例(12.75%)、復雜型先心病(合并至少2種類型者)25例(12.25%)、其他單純型先心病25例(12.25%)、動脈導管未閉(PDA)24例(11.76%)、法洛氏四聯(lián)癥(F4)10例(4.90%)。多因素條件Logistic回歸分析表明,按照a=0.05的水準,母親有不良妊娠史(OR=3.06)、孕早期接觸農(nóng)藥(OR=3.57)、孕早期接觸寵物(OR=4.86)、孕前3個月內(nèi)被動吸煙(OR=2.16)、孕早期被動吸煙(OR=2.41)、孕早期感冒(OR=2.19)、孕早期發(fā)燒(38℃以上)(OR=2.20)、孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥(OR=2.78)、孕早期居住在3年內(nèi)裝修過的居室(OR=2.57)、居住點周圍1公里內(nèi)有工廠(OR=2.22)、孕期生活事件應激量得分375分(OR=2.18)、母親孕前三個月內(nèi)從事以體力勞動為主的職業(yè)(OR=4.38)、父親在孕前3個月內(nèi)接觸農(nóng)藥(OR=2.25)及被動吸煙(OR=1.79)是先心病發(fā)生的危險因素；而父母文化程度高、母親孕早期肉禽魚類攝入頻率≥3次/周(OR=0.55)、動物內(nèi)臟攝入頻率≥3次、周(OR=0.37)、在孕前3個月至孕后3個月內(nèi)服用過葉酸(OR=0.38)、孕前做檢查(OR=0.50)是先心病發(fā)生的保護因素。 結論：父母孕前及母親孕早期應盡量避免或減少上述環(huán)境危險因素的暴露,同時重視孕前檢查、加強孕期營養(yǎng)均衡及增補葉酸,對于預防子代先心病的發(fā)生具有重要意義。 第三部分：病例對照研究中環(huán)境因素潛在回憶偏倚的評估 目的：通過加入陽性對照,控制可能存在的回憶偏倚,對與健康對照比較時篩選出的環(huán)境危險因素進行進一步驗證。 方法：采用病例對照研究。按照1：1個體匹配(年齡與病例相差±8個月,性別相同)的方法為病例組匹配陽性對照,具體選擇與病例組患兒在同一家醫(yī)院的康復科接受治療的非先心病以及未合并先心病的其他出生缺陷兒童。將第一部分研究篩選出的與先心病顯著相關的變量納入本部分研究,采用條件Logistic回歸分析,通過比較病例組與兩個對照組分別計算出的效應值,觀察顯著性關聯(lián)在病例組與陽性對照組相比較時是否消失,判斷回憶偏倚的影響,從而進一步驗證相關因素與先心病的關聯(lián)。 結果：納入本部分分析的研究對象為病例、健康對照、陽性對照各176例。病例組與健康對照組比較時,納入分析的16個變量在調(diào)整混雜因素后與先心病均仍有顯著性關聯(lián)。病例組與陽性對照組比較時,母親孕期生活事件應激量得分(OR病例vS健康對照=2.20,95%CI=1.04-4.64；OR病例vS陽性對照=1.31,95%CI=0.69-2.51)、父親孕前3個月內(nèi)接觸農(nóng)藥(OR病例VS健康對照=2.42,95%CI=1.23-4.74；OR病例VS陽性對照=1.22,95%CI=0.76-2.95)與先心病間的關聯(lián)強度明顯減弱且不再具有統(tǒng)計學意義。而母親孕前3個月內(nèi)被動吸煙、孕早期被動吸煙、孕早期居住在3年內(nèi)裝修過的居室、母親有不良妊娠史、母親孕早期接觸農(nóng)藥、孕早期接觸寵物、孕早期感冒、孕早期發(fā)燒、孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥、孕早期肉禽魚類攝入頻率、動物內(nèi)臟攝入頻率、孕前3個月至孕后3個月內(nèi)服用葉酸、孕前檢查及父親孕前3個月內(nèi)被動吸煙這14個變量與先心病間的顯著性關聯(lián)均未消失。 結論：第一部分研究篩選出的環(huán)境因素中,母親孕期生活事件應激量得分、父親孕前3個月內(nèi)接觸農(nóng)藥與子代先心病的發(fā)生之間是否存在關聯(lián)需做進一步探討,而其余因素在控制回憶偏倚之后與先心病間的顯著性關聯(lián)均仍然存在。 第四部分：母親及子代GSTM1、 GSTT1基因多態(tài)性與先天性心臟病易感性的相關研究 目的：探討母親及子代的相代謝酶基因GSTM1、GSTT1多態(tài)性與先天性心臟病易感性之間的關聯(lián)。 方法：采集病例組和健康對照組研究對象的非抗凝血及其母親的口腔黏膜上皮細胞。提取基因組DNA后,應用PCR技術檢測研究對象及其母親的GSTM1、 GSTT1基因多態(tài)性。 結果：(1)對母親兩種基因單獨進行分析的結果顯示：GSTM1缺失基因型在病例組母親和健康對照組母親中的分布頻率分別為55.3%和51.0%,經(jīng),檢驗,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.54)；GSTT1缺失基因型在病例組母親和健康對照組母親中的分布頻率分別為53.4%和41.7%,經(jīng),檢驗,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.10)。 (2)對母親兩種基因聯(lián)合效應的分析結果顯示：病例組母親攜帶GSTM1、 GSTT1聯(lián)合缺失基因型的頻率(34.0%)明顯高于對照組母親(19.8%),差別具有統(tǒng)計學意義(P=0.03),進一步的分析結果顯示,母親攜帶GSTM1、GSTT1聯(lián)合缺失基因型時,其子代發(fā)生先心病的風險是攜帶兩基因正�；蛐驼叩�1.86倍(P0.05,OR=1.86,95%CI=1.02-3.38)。 (3)對子代兩種基因單獨進行分析的結果顯示：GSTM1缺失基因型在病例組和健康對照組中的分布頻率分別為52.2%和47.8%,經(jīng),檢驗,兩組間無明顯差異(P=0.40)；GSTT1缺失基因型在病例組和健康對照組中的的分布頻率分別為53.9%和52.2%,經(jīng)χ2檢驗,兩組間無明顯差異(P=0.75)；無論是病例組還是對照組,GSTM1、GSTT1基因型在不同性別中的分布均無顯著性差異(P0.05)。 (4)對子代兩種基因聯(lián)合效應的分析結果顯示：同時攜帶此兩種缺失基因型的頻率在病例組(31.1%)稍高于健康對照組(24.2%),但經(jīng)χ2檢驗,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.14)。 結論：母親攜帶GSTM1、GSTT1聯(lián)合缺失的基因型會增加子代發(fā)生先天性心臟病的危險性。 第五部分：先天性心臟病中易感基因和環(huán)境因素間交互作用的研究 目的：探討母親及子代的GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與相關環(huán)境因素在先心病中的交互作用。 方法：在前三部分研究的基礎上,將篩選出的與先心病發(fā)生有關、并需要經(jīng)過體內(nèi)代謝酶進行生物轉化的環(huán)境因素與母親及子代的GSTM1、GSTT1基因進行交互作用分析。在叉生分析的基礎上,利用Logistic回歸模型計算出基因與環(huán)境因素各種不同組合下的OR值,并代入相加模型,定性判斷基因-環(huán)境之間的相加交互作用。同時通過計算相加模型三個指標(RERI、AP、S)及其可信區(qū)間,對該交互作用進行定量分析及顯著性檢驗。 結果：納入分析的環(huán)境因素包括母親孕前3個月內(nèi)被動吸煙、孕早期被動吸煙、孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥、孕早期居住在3年內(nèi)裝修的居室以及居住點周圍有工廠5個因素。(1)子代的GSTM1、GSTT1聯(lián)合缺失基因型與上述5個環(huán)境因素間均具有正相加交互作用,其中,該聯(lián)合缺失基因型與母親孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥(RERI=3.65,AP=50%,S=2.36)、居住點周圍有工廠(RERI=3.37,AP=61%,S=3.98)這2個變量間的正相加交互作用經(jīng)顯著性檢驗具有統(tǒng)計學意義。 (2)子代的GSTM1基因多態(tài)性與母親孕早期居住在3年內(nèi)裝修的居室、居住點周圍有工廠之間、母親的GSTM1基因多態(tài)性與孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥之間均具有正相加交互作用,但經(jīng)顯著性檢驗,均沒有統(tǒng)計學意義。 (3)其他基因與環(huán)境因素的不同組合在先心病中均未發(fā)現(xiàn)具有正相加交互作用。 結論：子代攜帶GSTM1和GSTT1聯(lián)合缺失基因型與母親孕早期服用解熱鎮(zhèn)痛藥、居住點周圍有工廠對先心病的發(fā)生均有正相加交互作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R725.4

【參考文獻】

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本文編號：2044562