本文選題：先天性脊柱側(cè)凸 + Notch信號(hào)通路��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：先天性脊柱側(cè)凸(Congenital Scoliosis,CS)是一種脊柱側(cè)向彎曲大于10°的先天性椎體畸形。據(jù)報(bào)道CS在新生兒的發(fā)病率約為0.5-1%,約占全部脊柱側(cè)凸畸形的5.19%,居脊柱側(cè)凸的第二位。CS的脊椎畸形可以獨(dú)立存在,也可合并其他系統(tǒng)畸形,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道和心血管系統(tǒng)等畸形。本病具有進(jìn)展快、畸形重、并發(fā)癥多等特點(diǎn),嚴(yán)重時(shí)可造成患者身心問題甚至癱瘓,給家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。由于其確切病因不明,目前尚無有效的預(yù)測(cè)手段,治療仍以支具或手術(shù)治療來緩解病情發(fā)展為主,因此探尋其發(fā)病原因,對(duì)于從病因?qū)W領(lǐng)域控制發(fā)病率、早期診斷和早期干預(yù)這種嚴(yán)重致殘性脊柱畸形疾病、緩解家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。CS可由基因異�；颦h(huán)境因素變化導(dǎo)致,隨著越來越多的遺傳學(xué)病因報(bào)道,遺傳因素在CS發(fā)病中起到的作用逐漸被人們重視。脊柱是由胚胎時(shí)期的體節(jié)發(fā)育而來。因此體節(jié)發(fā)育過程所涉及的基因變異可導(dǎo)致椎體畸形的發(fā)生。體節(jié)的周期性生成與前體節(jié)中胚層中同步的基因表達(dá)振蕩密切相關(guān),即體節(jié)分節(jié)時(shí)鐘。體節(jié)形成過程中主要受Notch、FGF和WNT信號(hào)通路調(diào)節(jié),其中Notch信號(hào)在分節(jié)時(shí)鐘和體節(jié)邊界形成中均起重要作用。近期發(fā)現(xiàn)的TBX6基因的缺失等高致病性無效變異聯(lián)合一個(gè)TBX6亞效等位基因可導(dǎo)致CS,解釋了約10%的CS患者的發(fā)病機(jī)制。目前認(rèn)為,TBX6基因?qū)е伦刁w畸形的作用機(jī)制主要為TBX6基因通過調(diào)節(jié)與體節(jié)發(fā)育相關(guān)通路的基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控下游DLL1、MESP2和Ripply2等基因表達(dá)來影響脊柱的發(fā)育,而DLL1是Notch信號(hào)通路的直接靶點(diǎn)。因此,TBX6基因與Notch信號(hào)通路有明確的相互作用。Notch信號(hào)通路在CS致病機(jī)制中可能同樣起到重要作用。研究目的：1.明確Notch信號(hào)通路中骨骼畸形相關(guān)基因。2.從信號(hào)通路角度出發(fā),通過Notch信號(hào)通路相關(guān)基因外顯子捕獲測(cè)序(后簡(jiǎn)稱捕獲測(cè)序)明確Notch信號(hào)通路在CS中的貢獻(xiàn)率。3.篩選捕獲測(cè)序檢測(cè)陰性的病例,通過全外顯子測(cè)序(Whole Exome Sequencing, WES),明確是否存在捕獲測(cè)序未檢測(cè)到的Notch信號(hào)通路相關(guān)基因,并進(jìn)一步探索CS遺傳學(xué)病因。研究方法：確立入組和排除標(biāo)準(zhǔn),在前期研究基礎(chǔ)上繼續(xù)收集就診于北京協(xié)和醫(yī)院的CS患者的臨床資料和外周血樣標(biāo)本,擴(kuò)大研究隊(duì)列。通過美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)和京都基因與基因組百科(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)公共數(shù)據(jù)明確Notch信號(hào)通路基因列表,并通過檢索和回顧文獻(xiàn),篩選出與骨骼畸形相關(guān)的基因。通過Notch信號(hào)通路相關(guān)基因外顯子捕獲測(cè)序,對(duì)非TBX6突變的CS患者進(jìn)行基因檢測(cè)和分析。再篩選捕獲測(cè)序結(jié)果陰性的患者,收集核心家系進(jìn)行全外顯子測(cè)序,明確是否存在捕獲測(cè)序基因未覆蓋的Notch信號(hào)通路基因,并進(jìn)一步探索CS的遺傳學(xué)病因。研究結(jié)果：1.明確了NOTCH1, NOTCH2,JAG1等Notch信號(hào)通路中的11個(gè)基因與骨骼畸形相關(guān)。2.在292例散發(fā)CS患者中,通過捕獲測(cè)序發(fā)現(xiàn)了8個(gè)高致病性Notch信號(hào)通路相關(guān)基因變異。3.通過WES,4個(gè)核心家系均未發(fā)現(xiàn)捕獲測(cè)序測(cè)序基因以外的Notch信號(hào)通路相關(guān)基因的高致病性變異。而其中1例患者發(fā)現(xiàn)了MYH3基因突變,可能是新的CS致病基因。研究結(jié)論：1. Notch信號(hào)通路對(duì)CS發(fā)病有重要貢獻(xiàn),其相關(guān)基因可能是CS的關(guān)鍵致病基因。2.該捕獲測(cè)序可較好的檢出骨骼畸形相關(guān)Notch信號(hào)通路基因突變。而WES可作為捕獲測(cè)序檢測(cè)的補(bǔ)充,可能發(fā)現(xiàn)捕獲測(cè)序基因以外的Notch信號(hào)通路基因,并且可能發(fā)現(xiàn)新的致病基因。3.MYH3基因可能是CS的重要致病基因
[Abstract]:In this study , it is important to study the pathogenesis of vertebral deformity by regulating the expression of genes such as central nervous system , urinary reproductive system , digestive tract and cardiovascular system . The gene of Notch signaling pathway was identified by means of capture and sequencing of the Notch signaling pathway related gene . Notch signaling pathway has important contribution to the pathogenesis of CS , and its associated gene may be a key pathogenic gene of CS .
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R726.8

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本文編號(hào)：1964547