發(fā)布時(shí)間：2018-05-17 06:41

  本文選題：先天性甲狀腺功能減低癥 + 甲狀腺激素合成障礙　； 參考：《青島大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)屬于新生兒中最常見的內(nèi)分泌疾病,主要通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn),若不及時(shí)診斷并治療會(huì)造成患兒智力和身體發(fā)育的不可逆性損害。其主要分為兩種:甲狀腺發(fā)育異常(約占85%-90%),甲狀腺激素合成障礙(約占10%-15%)。其中甲狀腺發(fā)育異常包括缺如、異位、發(fā)育不良三種形式,病因不詳,可能與某些基因(如TSHR)或轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1、TTF-2、PAX8)的突變有關(guān);而甲狀腺激素合成障礙屬于常染色體隱性遺傳,可能與DUOXA2、DUOX2、NIS等基因的突變有關(guān)。本研究共分為兩章,第一章CH伴甲狀腺腫大患兒的NIS基因突變篩查。目的:NIS基因的突變與甲狀腺激素合成障礙相關(guān),在CH伴甲狀腺腫大患者中進(jìn)行NIS基因突變的篩查,以研究NIS基因突變類型、特點(diǎn)以及與臨床表型的關(guān)系。方法:收集110例CH伴甲狀腺腫大患兒(所選患兒都已經(jīng)過DUOX2、DUOXA2等與甲狀腺激素合成障礙相關(guān)基因的篩查)的血液樣本,從外周血白細(xì)胞中提取全基因組DNA,通過聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增NIS基因所有外顯子以及內(nèi)含子與外顯子交界部位,并進(jìn)行測(cè)序分析。結(jié)果:在非血緣關(guān)系的家庭中,雖然未發(fā)現(xiàn)NIS基因的致病突變,共發(fā)現(xiàn)有2個(gè)錯(cuò)義突變(p.A514S、p.R569W),一個(gè)同義突變(p.L408=)和6個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)(IVS5-51、IVS6+11、IVS8+22、IVS14-8、IVS14+22、IVS14+28)。結(jié)論:在山東省內(nèi)CH伴甲狀腺腫大患兒中,NIS基因的突變率較低。在這項(xiàng)研究中雖發(fā)現(xiàn)兩個(gè)罕見的變體(p.A514S、p.R569W),但需要進(jìn)一步研究,以確定這些變體是否有功能的改變,或患兒是否有其他原因所致。第二章采用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)CH伴甲狀腺缺如患兒基因篩查研究。目的:轉(zhuǎn)錄因子(TTF-l、TTF-2、PAX8、NKX2.5)和促甲狀腺激素受體因子(TSHR)的基因突變與甲狀腺發(fā)育異常(TD)相關(guān),而甲狀腺缺如是TD的一種臨床表現(xiàn)類型。通過對(duì)上述候選基因的篩查,在山東省內(nèi)CH伴甲狀腺缺如患兒中建立基因型與表型的關(guān)系。方法:利用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)TTF-1、TTF-2、PAX8、NKX2.5、TSHR基因的全部外顯子以及側(cè)翼序列進(jìn)行篩查,并對(duì)帶有可疑基因突變的DNA樣本進(jìn)行sanger驗(yàn)證,以排除假陽性,并對(duì)發(fā)現(xiàn)變體的突變頻率與數(shù)據(jù)庫中的進(jìn)行比較。結(jié)果:在TSHR基因中共發(fā)現(xiàn)有7個(gè)變體(p.P52T、p.R450H、p.C700E、p.G132R、p.M164K、p.A522V、p.R528S),TTF-2基因中發(fā)現(xiàn)有1個(gè)變體(p.P243T),NKX2.5基因中發(fā)現(xiàn)一個(gè)變體(p.N291I),TTF-1基因中發(fā)現(xiàn)有5個(gè)變體(p.G360V、p.R401Q、p.L418I、p.G44N、p.E453Q),PAX8基因中發(fā)現(xiàn)有2個(gè)變體(p.A355V、c.-26GA)。其中位于TSHR中p.G132R、p.M164K、p.A522V在已有的數(shù)據(jù)庫資料中均未找到,為首次發(fā)現(xiàn),并且p.G132R和p.M164L在同一患者中被發(fā)現(xiàn)。以及位于TSHR基因中的p.R450H和位于NKX2.5基因中的p.N291I在同一患者中被發(fā)現(xiàn),位于TSHR基因中的p.R450H和位于PAX8基因中的p.A355V也在同一患者中被發(fā)現(xiàn)。結(jié)論:在山東地區(qū)CH伴甲狀腺缺如患者中TSHR突變發(fā)生率較高約為7%,突變圖譜的多樣性。我們的研究進(jìn)一步擴(kuò)大了基因突變圖譜,突變多位于高度保守的序列,且多位于重要結(jié)構(gòu)域,TSHR基因突變可能為CH的致病基因,具體機(jī)制需要進(jìn)一步的功能驗(yàn)證。與之相反,TTF-l、TTF-2、PAX8、NKX2.5等基因的突變率較低,不是CH伴甲狀腺缺如患兒的主要致病突變。
[Abstract]:Congenital hypothyroidism (congenital hypothyroidism, CH) is the most common endocrine disease in newborns. It is found mainly through neonatal screening that untimely diagnosis and treatment can cause irreversible impairment of mental and physical development in children. It is divided into two types: thyroid dysplasia (about 85%-90%), thyroid stimulation The dysplasia of the hormone (about 10%-15%). Among them, abnormal thyroid development includes three forms of absence, ectopic, and dysplasia. The etiology is unknown and may be associated with mutations in some genes (such as TSHR) or transcription factors (TTF-1, TTF-2, PAX8); and thyroid hormone synthesis disorders are in autosomal recessive inheritance and may be associated with mutations in DUOXA2, DUOX2, NIS and other genes. This study is divided into two chapters. In this study, the first chapter is the screening of NIS gene mutations in CH with thyroid enlargement. Objective: the mutation of the NIS gene is related to the disorder of thyroid hormone synthesis. The NIS gene mutation is screened in the patients with CH with thyroid enlargement to study the type of mutation of the NIS gene, the characteristics and the relationship with the clinical phenotype. Methods: collect 1 10 children with CH with goiter (selected children have been screened for DUOX2, DUOXA2 and other genes related to thyroid hormone synthesis), the whole genome DNA was extracted from the peripheral blood white blood cells, and all the exons of the NIS gene and the junction of the introns and exons were amplified by polymerase chain reaction and sequenced. Results: in non related families, 2 missense mutations (p.A514S, p.R569W), a synonymous mutation (p.L408=) and 6 single nucleotide polymorphism (SNP) loci (IVS5-51, IVS6+11, IVS8+22, IVS14-8, IVS14+22, IVS14+28) were found in the unrelated family of the NIS gene. The mutation rate of the IS gene is low. Although two rare variants (p.A514S, p.R569W) are found in this study, further research is needed to determine whether these variants have functional changes or whether the children have other causes. The second chapter uses two generation sequencing techniques to screen for CH with hypothyroidism in children. Gene mutations of TTF-l, TTF-2, PAX8, NKX2.5) and thyroid stimulating hormone receptor factor (TSHR) are associated with thyroid dysplasia (TD), and thyroid deficiency is a clinical manifestation of TD. By screening these candidate genes, the relationship between genotype and phenotype is established in children with CH with thyroid deficiency in Shandong province. Methods: two Screening all exons and flanking sequences of TTF-1, TTF-2, PAX8, NKX2.5, TSHR genes and Sanger validation of DNA samples with suspicious gene mutations to eliminate false positive and compare the mutation frequency of the found variants to the database. Results: 7 variants (p.P52T, P) were found in TSHR gene. .R450H, p.C700E, p.G132R, p.M164K, p.A522V, p.R528S), there are 1 variants (p.P243T) found in the TTF-2 gene. The NKX2.5 gene is found in a variant (p.N291I), and there are 5 variants in the TTF-1 gene. 2 variants are found in the gene. V was not found in the existing database data for the first time, and p.G132R and p.M164L were found in the same patient. And the p.R450H in the TSHR gene and the p.N291I in the NKX2.5 gene were found in the same patient. The p.R450H in the TSHR gene and p.A355V in the PAX8 gene were also found in the same patient. Conclusion: the incidence of TSHR mutation in CH with thyroid deficiency in Shandong is about 7%, and the mutation map is varied. Our study further expands the gene mutation map. The mutation is mostly located in highly conserved sequences, and most of them are in the important domain. The mutation of TSHR gene may be the pathogenetic gene of CH, and the specific mechanism needs to be further studied. On the contrary, the mutation rates of TTF-l, TTF-2, PAX8, NKX2.5 and other genes are relatively low, and are not the main pathogenic mutations in children with CH and thyroid deficiency.
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R725.8

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本文編號(hào)：1900378