本文選題：血漿gelsolin　切入點：急性肺損傷　出處：《浙江大學》2016年博士論文

【摘要】：第一部分血漿gelsolin與嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷的研究研究背景及目的:體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷是在CPB術(shù)下行心臟手術(shù)的患者最常見且嚴重的并發(fā)癥之一,尤其是嬰幼兒。本研究擬通過調(diào)查嬰幼兒(≤3歲)行體外循環(huán)術(shù)下心臟手術(shù)圍術(shù)期血漿中g(shù)elsolin的水平變化情況,確定pGSN的水平是否與體外循環(huán)術(shù)后肺損傷的發(fā)生和嚴重程度有相關(guān)性,以期建立體外循環(huán)術(shù)后ALI可靠的生物學預警指標,為其防治提供有效的分子靶標。研究方法:該研究在浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院Surgery Intensive Care Unit(SICU)進行,將從2012年11月至2013年3月期間入住該院,并在體外循環(huán)術(shù)下行心臟手術(shù)的先天性心臟病患兒(年齡≤3歲)納入研究。該研究獲得浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會的批準,并且患兒的監(jiān)護人已簽訂知情同意書�；純焊鶕�(jù)歐美聯(lián)席會議制定的相關(guān)標準被分為ALI組和非ALI組。分別于以下八個時間點:體外循環(huán)術(shù)前、體外循環(huán)術(shù)后、術(shù)后2小時、術(shù)后6小時、術(shù)后12小時、術(shù)后24小時、術(shù)后48小時和術(shù)后72小時取其外周血,置入EDTA管,離心留血漿,ELISA法檢測血漿gelsolin的水平。采用雙因素ANOVA分析各組患兒圍體外循環(huán)pGSN和標準化pGSN(pGSNN)的水平變化規(guī)律,協(xié)方差分析法(ANCOVA)分析兩組患兒pGSN和pGSNN水平的差異,Logistic回歸法分析體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨立危險因素,并通過繪制ROC曲線,分析gelsolin敏感性和特異性,計算臨界值。P值小于0.05被認為有統(tǒng)計學差異。數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。研究結(jié)果:在本研究納入的77名患兒中,有27名患兒(35.1%)發(fā)生體外循環(huán)術(shù)后肺損傷,包括11名患兒(14.3%)發(fā)展為ARDS。ALI組患兒術(shù)后6小時pGSN和pGSNN水平較基礎(chǔ)值顯著下降(P=0.04及P0.01),明顯早于非ALI組(48小時,P=0.03及24小時,P0.01)。ALI患兒CPB術(shù)前及術(shù)后6小時pGSN水平均顯著低于非ALI組(P0.01,P0.01),pGSNN水平在ALI組患兒術(shù)前及術(shù)后6小時亦顯著低于非ALI組(P0.01及P=0.04)。CPB術(shù)前血漿gelsolin水平是嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨立危險因素(OR,1.023;95%CI,1.007-1.039;P0.01),在 ROC 分析中,CPB 術(shù)前 pGSN 的 AUC 為 0.753(95%CI,0.626-0.880),最佳界值為264.2mg/L,靈敏度為58.3%,特異度為94.7%。且術(shù)前pGSN的水平與嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷的嚴重程度呈負相關(guān)(r=-0.457,P0.01)。研究結(jié)論:嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷患兒血漿基礎(chǔ)gelsolin水平低,術(shù)后血漿gelsolin迅速且大量消耗。血漿基礎(chǔ)gelsolin水平可作為嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷早期且敏感的預測指標,并與急性肺損傷的嚴重程度呈負相關(guān)。第二部分Gelsolin在急性肺損傷發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究背景及目的:研究表明,在某些肺損傷模型中,pGSN水平的下降可誘導并加重肺損傷,而外源性補充gelsolin制劑,能夠明顯減輕急性肺損傷引發(fā)的肺微循環(huán)滲透性增加、緩解肺部炎癥浸潤,減輕肺損傷的嚴重程度。因此,本研究擬通過建立新西蘭幼兔在體單肺缺血-再灌注損傷模型,探討肺組織gelsolin表達和分布及其在肺損傷發(fā)生發(fā)展中的作用以及外源性gelsolin應用對肺損傷的保護作用。研究方法:建立新西蘭幼兔(400-500g)在體單肺缺血(60min)-再灌注(30、60、120min)損傷模型,分別于阻斷前、再灌注即刻、再灌注30min、60min和120min抽血,觀察各組氧合能力的變化。ELISA法測定各組,即無缺血組、再灌注30min、60min和120min組,肺泡灌洗液(BALF)及血漿gelsolin水平,分析gelsolin與肺損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。建立新西蘭幼兔在體單肺缺血-再灌注(I/R:60/120min)損傷模型,實驗組于術(shù)前30min予靜脈注射胎牛gelsolin(7.8mg/kg,iv),通過觀察實驗組氧合能力、肺血管通透性、BALF及血漿細胞因子水平(TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-10)的變化以及炎癥局部及全身中性粒細胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)的滲出情況綜合評價外源性gelsolin對肺損傷的保護作用。研究結(jié)果:幼兔在體單肺缺血(60min)再灌注后,氧分壓于再灌注30min、60min和120min時顯著降低,低氧程度與再灌注時間呈負相關(guān)(r=-0.627,p0.01),經(jīng)氣管插管取肺泡灌洗液(BALF),gelsolin水平隨著再灌注時間延長顯著增加(p0.01),而血漿gelsolin水平各實驗組無顯著性差異。外源性補充gelsolin(7.8mg/kg,iv)能夠顯著改善幼兔氧合能力(p0.01),減輕肺血管通透性,減少BALF中的蛋白滲出(p=0.019),降低BALF及血漿TNF-α水平(p0.01和p0.01),肺髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性顯著降低(P0.01),血漿白細胞總數(shù)及PMN數(shù)量均顯著下降(p0.01和P0.01)。研究結(jié)論:幼兔在體單肺缺血再灌注后,氧合能力顯著降低,并與再灌注時間呈負相關(guān);BALF中g(shù)elsolin水平顯著增加,而血漿gelsolin水平與缺血再灌注時間無顯著相關(guān)。外源性gelsolin預處理對肺損傷具有保護作用。第三部分TRI[M22調(diào)控單核細胞炎癥反應的作用及機制研究背景及目的:體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應綜合癥是急性肺損傷最主要的機制,體外循環(huán)術(shù)可以引起全身炎癥反應,使肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞遭到破壞,引起并加重肺損傷。積極尋找并研究體外循環(huán)相關(guān)炎癥反應的調(diào)控因子對防治急性肺損傷有著重要的臨床意義。單核細胞是炎癥反應的重要參與者,同時也是模式識別受體被激活時促炎因子和抗炎因子的主要產(chǎn)生者。因此,深入探討單核細胞調(diào)控炎癥反應的機制有助于體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應控制的研究。TRIM22,可被干擾素誘導表達,是TRIM蛋白家族成員之一,在單核細胞中高表達。既往研究證實,TRIM22對多種病毒具有抵抗作用、調(diào)節(jié)細胞增殖和活化。人TRIM22在小鼠中的同源基因TRIM30,可以抑制炎癥反應。前期研究已證實TRIM22在膿毒癥患者外周血單核細胞中的表達較非膿毒癥組中的表達降低(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表),根據(jù)既往研究,我們推測TRIM22可能與炎癥調(diào)控有相關(guān)性,但機制仍不明確。因此,本研究擬建立體外細胞水平模擬的炎癥環(huán)境,探討TRIM22與炎癥調(diào)控的作用及相關(guān)機制,以期對體外循環(huán)術(shù)后SIRS的理解起指導作用,為今后體外循環(huán)術(shù)后ALI的防治提供新的治療靶點。研究方法:LPS刺激人單核細胞系THP-1細胞,體外模擬炎癥環(huán)境,real time PCR和Western Blot法檢測TRIM22的表達。構(gòu)建編碼TRIM22的腺病毒,并轉(zhuǎn)染THP-1細胞,real time PCR 和 Western Blot 法檢測 TRIM22 過表達情況。Q-PCR 和 ELISA法檢測細胞因子TNF-α和IL-1β的水平。Western Blot法檢測自噬相關(guān)蛋白和HO-1的變化。研究結(jié)果:LPS刺激人單核細胞THP-1,體外模擬炎癥環(huán)境,可引起TRIM22在mRNA和蛋白水平的表達增高。過表達TRIM22后,給予LPS刺激,TRIM22組TNF-α和 IL-lβ 的表達較 LacZ 組明顯下降(73.41±6.49 vs.34.84±3.92pg/ml,P0.000l;90.64±8.91 vs.45.24±9.97pg/ml,P0.0001)。LPS 刺激 THP-1 細胞,自噬水平和血紅素氧合酶-1(Heme Oxygenase-1,HO-1)的表達上調(diào);過表達TRIM22的THP-1細胞,在LPS刺激下其自噬水平以及HO-1的表達較對照組明顯增高;抑制自噬后,炎癥因子表達增高。研究結(jié)論:過表達TRIM22可負向調(diào)控單核細胞炎癥反應,其機制可能與TRIM22在LPS環(huán)境下上調(diào)自噬和HO-1相關(guān)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R726.5

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本文編號：1716059