發(fā)布時(shí)間：2018-04-05 19:03

  本文選題：血漿gelsolin　切入點(diǎn)：急性肺損傷　出處：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分血漿gelsolin與嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷的研究研究背景及目的:體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷是在CPB術(shù)下行心臟手術(shù)的患者最常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,尤其是嬰幼兒。本研究擬通過(guò)調(diào)查嬰幼兒(≤3歲)行體外循環(huán)術(shù)下心臟手術(shù)圍術(shù)期血漿中g(shù)elsolin的水平變化情況,確定pGSN的水平是否與體外循環(huán)術(shù)后肺損傷的發(fā)生和嚴(yán)重程度有相關(guān)性,以期建立體外循環(huán)術(shù)后ALI可靠的生物學(xué)預(yù)警指標(biāo),為其防治提供有效的分子靶標(biāo)。研究方法:該研究在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院Surgery Intensive Care Unit(SICU)進(jìn)行,將從2012年11月至2013年3月期間入住該院,并在體外循環(huán)術(shù)下行心臟手術(shù)的先天性心臟病患兒(年齡≤3歲)納入研究。該研究獲得浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),并且患兒的監(jiān)護(hù)人已簽訂知情同意書(shū)�；純焊鶕�(jù)歐美聯(lián)席會(huì)議制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)被分為ALI組和非ALI組。分別于以下八個(gè)時(shí)間點(diǎn):體外循環(huán)術(shù)前、體外循環(huán)術(shù)后、術(shù)后2小時(shí)、術(shù)后6小時(shí)、術(shù)后12小時(shí)、術(shù)后24小時(shí)、術(shù)后48小時(shí)和術(shù)后72小時(shí)取其外周血,置入EDTA管,離心留血漿,ELISA法檢測(cè)血漿gelsolin的水平。采用雙因素ANOVA分析各組患兒圍體外循環(huán)pGSN和標(biāo)準(zhǔn)化pGSN(pGSNN)的水平變化規(guī)律,協(xié)方差分析法(ANCOVA)分析兩組患兒pGSN和pGSNN水平的差異,Logistic回歸法分析體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并通過(guò)繪制ROC曲線,分析gelsolin敏感性和特異性,計(jì)算臨界值。P值小于0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果:在本研究納入的77名患兒中,有27名患兒(35.1%)發(fā)生體外循環(huán)術(shù)后肺損傷,包括11名患兒(14.3%)發(fā)展為ARDS。ALI組患兒術(shù)后6小時(shí)pGSN和pGSNN水平較基礎(chǔ)值顯著下降(P=0.04及P0.01),明顯早于非ALI組(48小時(shí),P=0.03及24小時(shí),P0.01)。ALI患兒CPB術(shù)前及術(shù)后6小時(shí)pGSN水平均顯著低于非ALI組(P0.01,P0.01),pGSNN水平在ALI組患兒術(shù)前及術(shù)后6小時(shí)亦顯著低于非ALI組(P0.01及P=0.04)。CPB術(shù)前血漿gelsolin水平是嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR,1.023;95%CI,1.007-1.039;P0.01),在 ROC 分析中,CPB 術(shù)前 pGSN 的 AUC 為 0.753(95%CI,0.626-0.880),最佳界值為264.2mg/L,靈敏度為58.3%,特異度為94.7%。且術(shù)前pGSN的水平與嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.457,P0.01)。研究結(jié)論:嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷患兒血漿基礎(chǔ)gelsolin水平低,術(shù)后血漿gelsolin迅速且大量消耗。血漿基礎(chǔ)gelsolin水平可作為嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷早期且敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo),并與急性肺損傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。第二部分Gelsolin在急性肺損傷發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究背景及目的:研究表明,在某些肺損傷模型中,pGSN水平的下降可誘導(dǎo)并加重肺損傷,而外源性補(bǔ)充gelsolin制劑,能夠明顯減輕急性肺損傷引發(fā)的肺微循環(huán)滲透性增加、緩解肺部炎癥浸潤(rùn),減輕肺損傷的嚴(yán)重程度。因此,本研究擬通過(guò)建立新西蘭幼兔在體單肺缺血-再灌注損傷模型,探討肺組織gelsolin表達(dá)和分布及其在肺損傷發(fā)生發(fā)展中的作用以及外源性gelsolin應(yīng)用對(duì)肺損傷的保護(hù)作用。研究方法:建立新西蘭幼兔(400-500g)在體單肺缺血(60min)-再灌注(30、60、120min)損傷模型,分別于阻斷前、再灌注即刻、再灌注30min、60min和120min抽血,觀察各組氧合能力的變化。ELISA法測(cè)定各組,即無(wú)缺血組、再灌注30min、60min和120min組,肺泡灌洗液(BALF)及血漿gelsolin水平,分析gelsolin與肺損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。建立新西蘭幼兔在體單肺缺血-再灌注(I/R:60/120min)損傷模型,實(shí)驗(yàn)組于術(shù)前30min予靜脈注射胎牛gelsolin(7.8mg/kg,iv),通過(guò)觀察實(shí)驗(yàn)組氧合能力、肺血管通透性、BALF及血漿細(xì)胞因子水平(TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-10)的變化以及炎癥局部及全身中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)的滲出情況綜合評(píng)價(jià)外源性gelsolin對(duì)肺損傷的保護(hù)作用。研究結(jié)果:幼兔在體單肺缺血(60min)再灌注后,氧分壓于再灌注30min、60min和120min時(shí)顯著降低,低氧程度與再灌注時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.627,p0.01),經(jīng)氣管插管取肺泡灌洗液(BALF),gelsolin水平隨著再灌注時(shí)間延長(zhǎng)顯著增加(p0.01),而血漿gelsolin水平各實(shí)驗(yàn)組無(wú)顯著性差異。外源性補(bǔ)充gelsolin(7.8mg/kg,iv)能夠顯著改善幼兔氧合能力(p0.01),減輕肺血管通透性,減少BALF中的蛋白滲出(p=0.019),降低BALF及血漿TNF-α水平(p0.01和p0.01),肺髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性顯著降低(P0.01),血漿白細(xì)胞總數(shù)及PMN數(shù)量均顯著下降(p0.01和P0.01)。研究結(jié)論:幼兔在體單肺缺血再灌注后,氧合能力顯著降低,并與再灌注時(shí)間呈負(fù)相關(guān);BALF中g(shù)elsolin水平顯著增加,而血漿gelsolin水平與缺血再灌注時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)。外源性gelsolin預(yù)處理對(duì)肺損傷具有保護(hù)作用。第三部分TRI[M22調(diào)控單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用及機(jī)制研究背景及目的:體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合癥是急性肺損傷最主要的機(jī)制,體外循環(huán)術(shù)可以引起全身炎癥反應(yīng),使肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞,引起并加重肺損傷。積極尋找并研究體外循環(huán)相關(guān)炎癥反應(yīng)的調(diào)控因子對(duì)防治急性肺損傷有著重要的臨床意義。單核細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的重要參與者,同時(shí)也是模式識(shí)別受體被激活時(shí)促炎因子和抗炎因子的主要產(chǎn)生者。因此,深入探討單核細(xì)胞調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制有助于體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)控制的研究。TRIM22,可被干擾素誘導(dǎo)表達(dá),是TRIM蛋白家族成員之一,在單核細(xì)胞中高表達(dá)。既往研究證實(shí),TRIM22對(duì)多種病毒具有抵抗作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和活化。人TRIM22在小鼠中的同源基因TRIM30,可以抑制炎癥反應(yīng)。前期研究已證實(shí)TRIM22在膿毒癥患者外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)較非膿毒癥組中的表達(dá)降低(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表),根據(jù)既往研究,我們推測(cè)TRIM22可能與炎癥調(diào)控有相關(guān)性,但機(jī)制仍不明確。因此,本研究擬建立體外細(xì)胞水平模擬的炎癥環(huán)境,探討TRIM22與炎癥調(diào)控的作用及相關(guān)機(jī)制,以期對(duì)體外循環(huán)術(shù)后SIRS的理解起指導(dǎo)作用,為今后體外循環(huán)術(shù)后ALI的防治提供新的治療靶點(diǎn)。研究方法:LPS刺激人單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞,體外模擬炎癥環(huán)境,real time PCR和Western Blot法檢測(cè)TRIM22的表達(dá)。構(gòu)建編碼TRIM22的腺病毒,并轉(zhuǎn)染THP-1細(xì)胞,real time PCR 和 Western Blot 法檢測(cè) TRIM22 過(guò)表達(dá)情況。Q-PCR 和 ELISA法檢測(cè)細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的水平。Western Blot法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白和HO-1的變化。研究結(jié)果:LPS刺激人單核細(xì)胞THP-1,體外模擬炎癥環(huán)境,可引起TRIM22在mRNA和蛋白水平的表達(dá)增高。過(guò)表達(dá)TRIM22后,給予LPS刺激,TRIM22組TNF-α和 IL-lβ 的表達(dá)較 LacZ 組明顯下降(73.41±6.49 vs.34.84±3.92pg/ml,P0.000l;90.64±8.91 vs.45.24±9.97pg/ml,P0.0001)。LPS 刺激 THP-1 細(xì)胞,自噬水平和血紅素氧合酶-1(Heme Oxygenase-1,HO-1)的表達(dá)上調(diào);過(guò)表達(dá)TRIM22的THP-1細(xì)胞,在LPS刺激下其自噬水平以及HO-1的表達(dá)較對(duì)照組明顯增高;抑制自噬后,炎癥因子表達(dá)增高。研究結(jié)論:過(guò)表達(dá)TRIM22可負(fù)向調(diào)控單核細(xì)胞炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與TRIM22在LPS環(huán)境下上調(diào)自噬和HO-1相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R726.5

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本文編號(hào)：1716059