發(fā)布時間：2018-03-31 12:05

  本文選題：代謝性心肌病　切入點：原發(fā)性肉堿缺乏癥　出處：《南方醫(yī)科大學》2014年碩士論文

【摘要】：[背景] 心肌病是一種異質性心肌疾病合并有機械和(或)電功能障礙,通常表現(xiàn)為不適當?shù)男募》屎窕驍U張,是引起兒童心力衰竭和心源性猝死的常見疾病。據(jù)美國兒科心肌病注冊資料表明,1990至2002年新診斷的擴張型心肌病1400余例中,先天性代謝病占4%,這些由代謝缺陷所致的心肌病又被稱為代謝性心肌病。IEM的發(fā)生率在新生兒中至少為1/2500,其中5%的IEM合并心肌病。合并心肌病的代謝缺陷包括脂肪酸代謝異常(肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚�；D移酶Ⅰ缺乏癥、短鏈羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥等)、糖原代謝異常(pompe病、PRKAG2心臟綜合征)、線粒體病(Kearns-Sayre綜合征、MELAS、MERFF、 Barth綜合征等)、氨基酸代謝異常(酪氨酸血癥等)、有機酸代謝異常(甲基丙二酸血癥等)以及貯積病(黏多糖癥和Danon病)。Colan等在2007總結了855例年齡18歲的肥厚型心肌病患者臨床資料顯示,病因為先天性代謝缺陷的占74例(8.7%),其中以pompe病最多,Towbin等報道1426例小兒擴張型心肌病,在明確病因的病例中先天性代謝缺陷占11%,其中線粒體病常見(46%),其次為Barth綜合征和肉堿缺乏癥。 代謝性心肌病的治療主要是對因治療以避免代謝紊亂對心臟造成不可逆性的損害,治療原則為減少蓄積、補充需要、促進排泄。部分代謝性心肌病經治療后療效顯著甚至可逆轉心肌損害,故而該類病因的研究對心肌病的治療具有重要意義。但是由于該類病因罕見且既往對該類病因的認識不足,臨床上較難識別該類病因而造成漏診或誤診,最終嚴重影響患者的預后。 國內關于代謝性心肌病的研究較少,代謝缺陷類型且僅僅集中于脂肪酸代謝缺陷,且心肌病病種僅僅集中于擴張型心肌病。如傅立軍等在2012年報道了對75例擴張型心肌病兒童采用串聯(lián)質譜技術進行遺傳代謝篩查,篩查出6例肉堿缺乏患者,在予以補充肉堿治療后取得滿意療效。本研究將更加全面的進行兒童心肌病的遺傳代謝病因分析,同時探索代謝性心肌病診療特點。 [目的] (1)進一步明確和發(fā)現(xiàn)兒童心肌病的病因,通過進行兒童心肌病遺傳代謝病因分析,明確哪些代謝缺陷可以導致心肌病,明確不同的代謝缺陷與不同的心肌病類型是否存在對應關系；(2)初步探索代謝缺陷所致心肌病的發(fā)病情況,為今后臨床工作中心肌病患者是否該常規(guī)篩查該類病因提供依據(jù)；(3)探討代謝性心肌病的臨床及超聲特點、診斷要點、治療方法及療效預后,提高臨床確診率從而改善心肌病患者的預后；(4)為不同病因所致心肌病的診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。 [方法] 入選2012年10月至2014年2月、年齡≤14歲在我院收治的心肌病患兒127例,包括擴張型心肌病患兒54例,肥厚型心肌病患兒26例,限制型心肌病患兒6例,致心律失常右室心肌病患兒4例,心肌致密化不全患兒24例,心內膜彈力纖維增生癥患兒13例。入選標準參照1995年世界衛(wèi)生組織和國際心臟病協(xié)會(WHO/ISFC)制定的心肌病診斷標準和中國心肌病診斷和治療建議工作組制定的心肌病診斷標準。 1.臨床資料收集登記所有入組心肌病病例的臨床資料。 2.代謝缺陷病因查找 (1)串聯(lián)質譜篩查對所有患者采用液相色譜-串聯(lián)質譜技術(LC-MS/MS)檢測患者干血濾紙片中游離肉堿、�；鈮A、氨基酸共23種指標的濃度進行常見的35種遺傳代謝缺陷的篩查。串聯(lián)質譜儀器：美國Waters公司,型號XevoTQ-D,檢測過程由華大基因臨床檢驗中心完成。(2)酶學檢測對7例臨床疑似糖原累積�、蛐突純翰捎妹庖邔W方法行外周血白細胞a-酸性葡萄糖苷酶(GAA)活性測定。對3例擴張型心肌病患兒行外周血白細胞呼吸鏈酶復合物Ⅰ～V活性測定。(3)尿粘多糖定性檢測1例患兒有典型粘多糖癥面容及家族史,行尿液粘多糖定性試驗。(4)基因檢測6例串聯(lián)質譜篩查提示性肉堿缺乏癥患者采用高通量測序法行SLC22A2基因測序,并對其父母進行sanger驗證確定突變來源,3例擴張型心肌病患者行線粒體基因測序。 3.針對性治療 對于病因明確為代謝缺陷的心肌病患者在常規(guī)抗心衰治療的基礎上加用針對性的治療。原發(fā)性肉堿缺乏癥患者予以左旋肉堿口服液(東維力,東北制藥集團沈陽第一制藥廠)100-300mg/kg.d口服。對于目前臨床上缺乏有效治療手段的病因予以對癥支持治療。 4.隨訪代謝性心肌病患兒在治療后3月、6月、12月進行隨訪,隨訪內容包括：癥狀體征、紐約心功能分級、12導聯(lián)心電圖、超聲心動圖以及外周血串聯(lián)質譜結果等。 5.總結代謝性心肌病患者的臨床特點、超聲心動圖表現(xiàn)、治療方法以及療效預后；另外對比以代謝缺陷為病因的心肌病患者與其他病因所致心肌病患者的臨床表現(xiàn)、心臟大小、心肌厚度、心臟功能等情況。 6.統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計經SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析,以P0.05視為差異有統(tǒng)計學意義。描述性統(tǒng)計：正態(tài)分布連續(xù)性資料采用均數(shù)±標準差,非正態(tài)分布連續(xù)性資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。檢驗方法：符合正態(tài)分布的資料,采用兩獨立樣本資料的t檢驗比較不同組間的差異(方差齊),治療前后不同時間點的四組之間采用隨機區(qū)組方差分析進行比較,如有差異,在采用Student-Newman-Keuls檢驗進行組間比較。非正態(tài)分布的資料采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗中的Mann-Whitney U檢驗比較不同組間的差異,治療前后不同時間點四組之間采用隨機區(qū)組秩和檢驗的Friedman Test進行比較。 [結果] 總計入組心肌病患兒127例,通過上述方法最終確診代謝性心肌病患兒11例(8.7%),其中男7例,女4例,起病中位年齡0.79歲,確診中位年齡1.16歲,其中5例患者有母親不明原因流產史或同胞夭折史或家族史。檢測出來的導致心肌病的代謝缺陷有：脂肪酸代謝異常(原發(fā)性肉堿缺乏癥6例)、糖代謝異常(Ⅱ型糖原累積病4例)、貯積病(粘多糖貯積病1例),未發(fā)現(xiàn)線粒體病、氨基酸及有機酸代謝缺陷等病因。在54例擴張型心肌病患兒中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肉堿缺乏癥3例,粘多糖貯積癥1例；在26例肥厚型心肌病患兒中發(fā)現(xiàn)糖原累積病4例；在24例心肌致密化不全患兒中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肉堿缺乏癥2例；在13例心內膜彈力纖維增生癥患兒中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肉堿缺乏癥1例；在6例限制型心肌病和4例致心律失常右室心肌病患兒中沒有篩查出代謝缺陷病因。原發(fā)性肉堿缺乏癥患者通過外周血串聯(lián)質譜篩查發(fā)現(xiàn),經SLC22A5基因測序檢測到該基因的純和或復合雜合突變而確診；糖原累積病患兒經檢測外周血白細胞a-酸性葡萄糖苷酶(GAA)活性降低而確診；粘多糖貯積癥患經尿粘多糖定性試驗陽性而確診。確診后,在常規(guī)抗心衰治療的基礎上,對原發(fā)性肉堿缺乏癥患者加用左旋肉堿治療,劑量100-300mg/kg.d,糖原累積病患者以及粘多糖貯積癥患者因缺乏針對病因的有效治療僅予以對癥支持治療,對所有患者在治療后3月、6月、12月進行隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn),6例PCD患者經治療后臨床癥狀在2周內迅速改善,左室舒張末內徑(LVDd)明顯縮小、左心室射血分數(shù)(LVEF)明顯提升、外周血游離肉堿水平均明顯升高。而4例糖原累積病所致心肌病患者分別在確診后6天～5月死亡,死因均為心肺功能衰竭,1例粘多糖病所致心肌病患者在確診后1月死亡,死因為心力衰竭,詳細如下。 代謝性心肌病患者臨床特點：原發(fā)性肉堿缺乏癥(PCD)所致心肌病患者(例1-6)臨床表現(xiàn)不具特異性,其中男4例,女2例,年齡0.5-14歲。除例3無臨床癥狀外,其他5例表現(xiàn)為心功能不全,心功能Ⅲ-Ⅳ級,無低血糖發(fā)作史及肌無力病史,血糖、尿酮、肌酸激酶(CK)正常。例3為例2的妹妹,行心臟彩超以及串聯(lián)質譜篩查發(fā)現(xiàn)。5例患者心電圖出現(xiàn)ST-T改變,例5出現(xiàn)高尖T波。糖原累積�、蛐�(GSDII型)患者(例7-10)的臨床特點具有特異性,其中男2例,女2例,年齡3-9月。4例患者除表現(xiàn)為嚴重心力衰竭外,還伴有不同程度的喂養(yǎng)困難、運動發(fā)育遲緩、肌力減退、反復呼吸道感染、舌體肥大等。血糖正常,CK為447-739U/L,(參考值范圍26-140U/L),胸片心胸比例0.67-0.76。心電圖提示：心肌肥厚及ST-T改變。粘多糖癥(MPS)患者(例11)臨床特點具有特異性,男,12歲,臨床表現(xiàn)除了反復的心功能不全外,還有特殊面容、身材矮小、運動發(fā)育遲緩、反復呼吸道感染。 代謝性心肌病的超聲心動圖特點：原發(fā)性肉堿缺乏癥所致心肌病患者表現(xiàn)為(1)左室擴大(除例3外),LVDd的Z值為4.03～5.73；(2)心肌、乳頭肌及腱索、肌小梁肥厚,室間隔舒張末期厚度(IVSd)的Z值為2.2～4.25、左室后壁舒張末厚度(LVPWd)的Z值為3.11～4.89,二尖瓣乳頭肌及腱索增粗,心尖部、左室側壁、室間隔下段肌小梁肥大、突起形成假性隱窩。3例患者還出現(xiàn)心內膜局限性反射增粗、不均勻；(3)左室收縮功能下降(例3除外),LVEF24%-39%。比較6例PCD所致心肌病患者和50例非代謝缺陷所致的擴張型心肌病患者的LVDd的Z值,為(4.17±0.73) cm VS (3.93±1.67) cm, t=0.35, P=0.73,差異無統(tǒng)計學意義；再比較兩者的LVEF,前者為(29.83±9.72)%,后者為(38.78±15.70)%,t=1.36,P=0.18,差異無統(tǒng)計學意義。這說明肉堿缺乏所致心肌病的左心室擴大程度、左室收縮功能下降程度與擴張型心肌相比差異無統(tǒng)計學意義。比較6例PCD所致,心肌病患者和22例非代謝缺陷所致的肥厚型心肌病患者的心肌厚度,IVSd的Z值前者為3.38±±0.77,后者為4.66±2.14,t=-1.43,p=0.17, LVPWd的Z值前者為4.36±0.68,后者為4.57±±1.63,t=0.66,p=0.052,差異均無統(tǒng)計學意義。Ⅱ型糖原累積病所致心肌病患者表現(xiàn)為：(1)心肌顯著均勻性肥厚,IVSd的Z值為6.41-7.57,LVPWd的Z值為8.17-9.43,IVSd/LVPWd接近1,其中2例還出現(xiàn)雙心室流出道梗阻；(2)心腔縮小,1例造成右室心腔近閉塞；(3)舒張功能減退。將4例GSD所致心肌病患者和22例非GSD所致的肥厚型心肌病患者相比,IVSd的Z值前者為7.06±0.52,后者為4.66±2.14, t=4.56, p0.001, LVPWd的Z值前者為8.70±0.57,后者為4.57±1.63,t=4.71,p0.001,差異均有統(tǒng)計學意義,提示GSD Ⅱ型患者心肌肥厚的程度較HCM更嚴重。粘多糖病所致心肌病患者表現(xiàn)為：(1)左室擴大,LVDd6.9cm, LVDd的Z值為11.74；(2)主動脈瓣狹窄(輕度)并返流(重度)；(3)左室收縮及舒張功能減退。在50例非代謝缺陷所致的擴張型心肌病中有32例合并不同程度的二尖瓣返流,但無累及主動脈瓣的病例。 特殊檢查結果：(1)外周血串聯(lián)質譜篩查結果127例心肌病患者進行外周血串聯(lián)質譜篩查,篩查出陽性病例6例(陽性率4.7%),6例均提示游離肉堿以及�；鈮A明顯低于正常參考值范圍,診斷時外周血CO的中位數(shù)為0.62umol/L(正常參考值范圍為10-60umol/L),各種酰基肉堿也降低,提示病因可能為肉堿缺乏癥。其他121例非肉堿缺乏心肌病患者的外周血CO水平為(36.86±18.73) umol/L,位于正常參考值范圍內。(2)酶學檢測結果7例臨床疑似GSD的患者行外周血白細胞a-酸性葡萄糖苷酶(GAA)活性測定,結果顯示4例GAA酶活性降低。為0.45-2.98nmol/(lh.mg)(參考值14nmol/(1h.mg),提示糖原累積病Ⅱ型,其余3例GAA酶平均值為(38.05±5.23) nmol/(1h.mg)"f3例患者行外周血白細胞線粒體呼吸鏈酶(復合物Ⅰ-Ⅴ)活性分析提示活性正常,未篩查出線粒體病。(3)尿粘多糖定性檢測1例患者有典型粘多糖癥面容及家族史,行尿粘多糖定性試驗提示陽性,確診粘多糖貯積癥。(4)基因測序6例原發(fā)性肉堿缺乏癥患者均行SLC22A5基因測序,結果均檢測到該基因的純和或復合雜合突變,突變率100%。分別在外顯子1、4、5檢測出C113Y、R254X、R289X三個突變位點,其中以R254X突變率最高。(5)對所有原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的父母及同胞兄妹也進行外周血串聯(lián)質譜篩查和SLC22A5基因測序。所有一級親屬共14人均行外周血串聯(lián)質譜篩查,結果顯示外周血游離肉堿水平為(14.19±5.46) nmol/(1h.mg),分布在正常參考值范圍的低限附近。一級親屬中有12人行SLC22A5基因測序,結果顯示除例5的二姐基因型正常外,其余均為PCD患者雜合子。 隨訪結果：所有患者臨床癥狀在2周內改善,治療3月后所有臨床癥狀消失,紐約心功能分級由治療前的Ⅲ級提高至Ⅰ級,心電圖ST-T段恢復正常,例5的T波高尖消失。在治療6月后所有患者心臟大小恢復正常(LVDd的Z值2),心臟收縮功能恢復正常(LVEF55%)。治療前、治療3月后、治療6月后、治療12月后的LVDd經隨機區(qū)組方差分析提示四組間差異有統(tǒng)計學意義(F=7.609,P=0.003),治療前的LVDd和治療3月后、治療6月后、治療12月之間均有統(tǒng)計學差異,治療后任意時間點的LVDd較治療前均縮小,但治療3月后、治療6月后、治療12月后LVDd三組之間沒有統(tǒng)計學差異,治療12月后LVDd由治療前的(4.68±1.53)cm縮小為(3.22±0.52)cm。治療前、治療3月后、治療6月后、治療12月后的LVEF四組之間有統(tǒng)計學差異(F=15.977,P0.001),治療前的LVEF和治療3月后、治療6月后、治療12月之間均有統(tǒng)計學差異,治療后任意時間點的LVEF均高于治療前,但治療3月后、治療6月后、治療12月后的LVEF三組之間沒有統(tǒng)計學差異,治療12月后LVEF由治療前的(39.83±17.05)%升高至(73.20±6.55)%。治療前、’治療3月后、治療6月后、治療12月后的血漿游離肉堿水平經隨機區(qū)組秩和檢驗提示四組之間有統(tǒng)計學差異(x2=11.80,P=0.008),治療3月后肉堿水平最高,其次是治療12月和治療6月,治療前的肉堿水平最低。 [結論] (1)先天性代謝缺陷是兒童心肌病的根本病因之一,這類病因并不少見； (2)原發(fā)性肉堿缺乏癥、糖原累積�、蛐汀⒄扯嗵遣、蛐蜑橄鄬ΤＲ姷目蓪е麓x性心肌病的代謝缺陷； (3)先天性代謝缺陷導致的心肌損傷形式有：心臟擴大、心肌肥厚、心臟功能障礙、心臟瓣膜損傷,部分情況下可能是心臟同時合并擴張和肥厚,其超聲表現(xiàn)可與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、心肌致密化不全、心內膜彈力纖維增生癥相似,但仍具有自身的特異性。此外超聲心動圖對代謝性心肌病的確診具有重要的提示作用； (4)代謝性心肌病的臨床表現(xiàn)具有一定的特異性,包括起病年齡小、陽性家族史、癥狀累及包含心臟的多個器官； (5)外周血血串聯(lián)質譜篩查對代謝性心肌病的診斷具有重要價值,推薦在心肌病患者中常規(guī)篩查； (6)在原發(fā)性肉堿缺乏癥患者中,突變R254X、R289X、C113Y的臨床表型可能為心肌�。� (7)代謝性心肌病病因種類的診斷對心肌病的治療療效和預后有決定性作用,原發(fā)性肉堿缺乏癥所致心肌病經補充肉堿治療后療效顯著。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R725.4

【參考文獻】

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本文編號：1690658