本文選題：全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎　切入點(diǎn)：特應(yīng)質(zhì)　出處：《上海交通大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一類比較特殊的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎亞型,該病病程長(zhǎng),病情嚴(yán)重,致殘致死率高。影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)后因素較多,目前認(rèn)為除了該病的特殊免疫系統(tǒng)紊亂外,還有遺傳、環(huán)境、感染等因素。我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn),特應(yīng)質(zhì)和肺炎支原體感染均可能影響該病的預(yù)后,有相當(dāng)數(shù)量的該病患兒表現(xiàn)有耐藥性,對(duì)治療藥物不敏感。我們從2006年3月至2011年10月期間共收集該病患兒61例,其中能做抗肺炎支原體檢測(cè)的的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒有58例;除失去聯(lián)系及死亡的患兒外,能收集全血標(biāo)本且隨訪時(shí)間至少達(dá)到2年的患兒有39例,我們對(duì)特應(yīng)質(zhì)、肺炎支原體感染和多藥耐藥基因如何影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后及其機(jī)制進(jìn)行了探討,下面分四個(gè)部分進(jìn)行闡述:第一部分:特應(yīng)質(zhì)與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后之間的關(guān)系特應(yīng)質(zhì)對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)后的影響目的探討特應(yīng)質(zhì)對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響方法我們于2006年3月-2011年10月其間收集在本院住院或門診就診的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒61例,根據(jù)血清特異性Ig E和皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)結(jié)果及詢問個(gè)人/家族過敏史將患兒分為兩組:特應(yīng)質(zhì)組和非特體質(zhì)組。分別記錄兩組患兒起病時(shí)和隨訪過程中的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和臨床病情評(píng)估指標(biāo),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析,比較特應(yīng)質(zhì)組與非特應(yīng)質(zhì)組之間各項(xiàng)指標(biāo)及預(yù)后的差異及,以探討特應(yīng)質(zhì)對(duì)該病預(yù)后的影響。結(jié)果在61例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒中,特應(yīng)質(zhì)組患兒27例,非特應(yīng)質(zhì)組有34例。研究發(fā)現(xiàn):1)起病時(shí)特應(yīng)質(zhì)組患兒累及關(guān)節(jié)數(shù)目多于非特應(yīng)質(zhì)組(5.52±4.08 vs.2.71±1.91,p=0.001);2)發(fā)病后第3個(gè)月隨訪時(shí):特應(yīng)質(zhì)組患兒達(dá)到ACR30緩解標(biāo)準(zhǔn)的比例少于非特應(yīng)質(zhì)組(11/27 vs 23/34,p=0.036);3)發(fā)病后第6個(gè)月隨訪時(shí):特應(yīng)質(zhì)組患兒達(dá)到ACR50/70緩解標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)少于非特應(yīng)質(zhì)組(ACR50:7/27 vs 22/34,p=0.03,ACR 70:4/27 vs 19/34,p=0.01);4)發(fā)病后2年:特應(yīng)質(zhì)組患兒共有135次感染,而非特應(yīng)質(zhì)組患兒僅有47次感染,且特應(yīng)質(zhì)組患兒的復(fù)發(fā)次數(shù)也高于非特應(yīng)質(zhì)組(3.83±3.05 vs 1.54±1.03p=0.012)。5)特應(yīng)質(zhì)與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎病程有明顯的相關(guān)性(r=0.371,p=0.018),與非特應(yīng)質(zhì)組相比,特應(yīng)質(zhì)組患兒病程較長(zhǎng),呈非單相病程(包括多相病程和持續(xù)相病程)比例較高(非單相病程/單相病程:13/4 vs7/15 p=0.010)。結(jié)論特應(yīng)質(zhì)可能對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后產(chǎn)生不良影響,合并特應(yīng)質(zhì)的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒發(fā)病時(shí)病情較重、疾病緩解較慢,易合并感染而誘發(fā)該病的復(fù)發(fā),預(yù)后相對(duì)較差。結(jié)果提示特應(yīng)質(zhì)可能影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)后。特應(yīng)質(zhì)影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后機(jī)制的探討目的探討特應(yīng)質(zhì)影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的機(jī)制方法收集2006年3月-2011年10月在本院住院或門診就診且隨訪時(shí)間至少2年的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒39例,其中特應(yīng)質(zhì)體組17例,非特應(yīng)質(zhì)組22例;并收集正常對(duì)照組兒童30例。應(yīng)用RT-PCR方法檢測(cè)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和Foxp3的m RNA表達(dá)水平,對(duì)患兒進(jìn)行病情評(píng)估和記錄患兒的病程,進(jìn)行分析和比較。結(jié)果1)特應(yīng)質(zhì)組與正常對(duì)照組:特應(yīng)質(zhì)組患兒的IL-1β和IL-6基因表達(dá)水平較正常對(duì)照組兒童明顯升高(IL-1β:10.34±4.71vs4.96±3.87,p=0.001;IL-6:11.58±3.53vs 6.38±3.64,p=0.002),Foxp3基因的表達(dá)水平則低于正常對(duì)照組兒童(9.33±1.83vs14.07±0.98,p=0.001);2)非特應(yīng)質(zhì)組和正常對(duì)照組之間:與正常對(duì)照組兒童相比,非特應(yīng)質(zhì)組患兒的IL-1β和IL-6表達(dá)水平明顯較高(IL-1β:8.08±3.63 vs 4.96±3.87 p=0.006;IL-6:11.38±4.32 vs 6.38±3.64 p=0.005);3)特應(yīng)質(zhì)組和非特應(yīng)質(zhì)組之間:與非特應(yīng)質(zhì)組患兒相比,特應(yīng)質(zhì)組患兒的IL-17m RNA表達(dá)水平明顯增高(13.41±2.78 vs 10.46±4.59,p=0.018),Foxp3的基因表達(dá)水平明顯降低(9.33±1.83 vs11.61±2.83,p=0.006)。結(jié)論特應(yīng)質(zhì)能下調(diào)Foxp3的m RNA表達(dá)水平,且在免疫紊亂存在的條件下能上調(diào)IL-17m RNA的表達(dá),特應(yīng)質(zhì)可能使Th17/Treg平衡進(jìn)一步破壞加重全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的病情,延長(zhǎng)病程,從而影響So JIA的預(yù)后。第二部分肺炎支原體感染和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒預(yù)后的關(guān)系研究肺炎支原體感染對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響目的探討肺炎支原體感染和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后之間的關(guān)系方法收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院兒科于2006年3月-2011年10月門診或住院的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒58例,根據(jù)患兒的病情,將患兒分為兩組:單相病程組20例和非單相病程組38例(包括多相病程和持續(xù)相病程)。采用日本賽樂迪亞-麥可Ⅱ肺炎支原體抗體診斷試劑盒以檢測(cè)是否有肺炎支原體感染。分別記錄兩組患兒起病時(shí)和隨訪發(fā)病后2年的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和病情評(píng)估指標(biāo),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析,比較肺炎支原體感染組和肺炎支原體未感染組之間各項(xiàng)指標(biāo)及預(yù)后的差異。結(jié)果1)在發(fā)病時(shí)肺炎支原體感染組患兒和肺炎支原體未感染組患兒相比兩組之間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯差異,而在發(fā)病2年后隨訪發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)MP感染組血沉、鐵蛋白水平和疾病相關(guān)系統(tǒng)癥狀均高于MP未感染組患兒,差異有顯著性(血沉:40.97±30.42 vs 20.99±15.03 p=0.034;CRP:61.63±10.51 vs 18.28±6.14p=0.005;鐵蛋白:703.72±546.08 vs 147.31±112.46 p=0.009;相關(guān)系統(tǒng)癥狀評(píng)分:2.31±0.40 vs 0.89±0.32 p=0.039)。2)肺炎支原體感染組患兒的病情較重,非單相病程患兒比例較高(例/總:17/25vs2/14,p=0.002)。結(jié)論肺炎支原體感染組患兒病情較重,預(yù)后較差,肺炎支原體感染可能對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。肺炎支原體感染影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的機(jī)制的探討目的探討肺炎支原體感染影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的機(jī)制方法收集2006年3月-2011年10月在本院住院或門診就診且隨訪時(shí)間至少2年的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒39例,采用賽潤(rùn)ELISA classic與賽樂迪亞麥可ⅡMP抗體診斷試劑盒檢測(cè)檢測(cè)肺炎支原體,根據(jù)是否有肺炎支原體感染將其分為兩組,其中肺炎支原體感染組25例,未感染過肺炎支原體組14例;正常對(duì)照組兒童30例。用RT-PCR方法檢測(cè)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和foxp3的m RNA表達(dá)水平,并記錄患兒的病情評(píng)估結(jié)果和病程狀況進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)。結(jié)果1)肺炎支原體感染組與正常對(duì)照組相比:肺炎支原體感染組患兒的IL-1β和IL-6基因表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯升高(IL-1β:9.88±4.44 vs 5.22±4.08,p=0.000;IL-6:11.72±4.69 vs 6.08±3.84,p=0.002),而其Foxp3基因的表達(dá)水平則低于正常對(duì)照組兒童(8.04±2.01 vs 14.07±0.96,p=0.001);2)肺炎支原體未感染組和正常對(duì)照組相比:肺炎支原體未感染組患兒的IL-1β和IL-6表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組兒童(IL-1β:7.68±3.53 vs 5.22±4.08p=0.037;IL-6:10.09±4.53 vs 6.08±3.84 p=0.042)。3)肺炎支原體感染組和未感染組相比:IL-17基因表達(dá)水平在肺炎支原體感染組患兒的表達(dá)水平明顯升高(12.99±3.44 vs 9.83±3.75,p=0.011);Foxp3基因在肺炎支原體感染組患兒的表達(dá)水平低于肺炎支原體未感染組(8.04±2.01 vs 13.94±3.00 p=0.001)。結(jié)論肺炎支原體感染能下調(diào)Foxp3的mRNA水平,且在免疫紊亂存在的條件下能上調(diào)IL-17m RNA的表達(dá),可能通過使Th17/Treg平衡進(jìn)一步破壞加重全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的病情,延長(zhǎng)病程,從而影響So JIA的預(yù)后。第三部分多藥耐藥機(jī)制與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的關(guān)系目的探討多藥耐藥基因的表達(dá)與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的關(guān)系方法收集2006年3月-2011年10月在本院住院或門診就診且隨訪時(shí)間至少2年的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒39例和正常對(duì)照組兒童30例的外周抗凝血,根據(jù)患兒病程變化情況,將患兒分為兩組:單相病程組(19例)和非單相病程組患兒(20例),用RT-PCR檢測(cè)多藥耐藥基因的表達(dá)水平;用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)多藥耐藥蛋白的功能,進(jìn)行比較、分析多藥耐藥基因?qū)θ硇陀啄晏匕l(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響。結(jié)果1)與正常對(duì)照組相比,So JIA患兒能排出柔紅霉素的外周血單個(gè)核細(xì)胞比例較高(33.18±15.72%vs 22.70±8.28%,p=0.001);MDR-1和MRP-1的基因表達(dá)水平也高于正常對(duì)照組(MDR-1:8.55±2.29 vs 6.03±1.41,p=0.000;MRP-1:4.43±1.68 vs3.08±1.96,p=0.009)。2)非單相病程患兒能排出柔紅霉素的外周血單個(gè)核細(xì)胞比例高于單相病程患兒(38.58±16.11%vs 28.05±13.85%,p=0.035);MDR-1和MRP-1表達(dá)水平也明顯高于單相病程組患兒(MDR-1:9.39±2.84 vs 7.65±0.80 p=0.014;MRP-1:4.93±1.81 vs 3.84±1.17 p=0.042)。結(jié)論全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒尤其是非單相病程組患兒的多藥耐藥基因表達(dá)水平較高,多藥耐藥蛋白功能較為活躍。提示多藥耐藥機(jī)制的參與可能導(dǎo)致該病患兒在治療過程中細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低,對(duì)治療藥物產(chǎn)生耐受,從而延長(zhǎng)病程,對(duì)該病的預(yù)后造成不利影響。第四部分特應(yīng)質(zhì)、肺炎支原體感染和耐藥機(jī)制之間的關(guān)系以及這種關(guān)系對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響目的探討特應(yīng)質(zhì)、肺炎支原體感染和耐藥機(jī)制之間的關(guān)系以及這種關(guān)系對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎預(yù)后的影響方法收集2006年3月-2011年10月在本院住院或門診就診且隨訪時(shí)間至少2年的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒39例的外周抗凝血,檢測(cè)特異性Ig E并進(jìn)行SPT和詢問過敏性疾病個(gè)人史/家族史;對(duì)患兒的血清肺炎支原體抗體(Mp-Ig M,Mp-Ig G)進(jìn)行檢測(cè)。用RT-PCR方法檢測(cè)IL-1β、IL-6、IL-17、Foxp3、MDR-1和MRP-1的m RNA表達(dá)水平,用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)耐藥性蛋白的功能,并記錄患兒的病情評(píng)估狀況和病程,分析、比較。結(jié)果1)肺炎支原體感染的全身型幼年特發(fā)性患兒有25例;有特應(yīng)質(zhì)的患兒17例,其中16例患兒同時(shí)有肺炎支原體感染,13例患兒既無特應(yīng)質(zhì)也無肺炎支原體感染,特應(yīng)質(zhì)和肺炎支原體感染有明顯的相關(guān)性(r=0.55,p=0.000)。2)MDR-1在特應(yīng)質(zhì)組/肺炎支原體感染的So JIA組體內(nèi)的的基因表達(dá)水平分別高于相應(yīng)對(duì)照組(特應(yīng)質(zhì):9.06±1.51 vs7.53±0.96 p=0.001;肺炎支原體感染:8.70±1.55 vs 7.37±0.67 p=0.001);MDR-1和MRP-1的表達(dá)水平在同時(shí)有特應(yīng)質(zhì)和肺炎支原體感染的患兒最高,明顯高于既無特應(yīng)質(zhì)也無肺炎支原體感染組患兒(MDR-1:9.20±1.47 vs 5.91±1.35,p=0.000;MRP-1:4.83±1.67 vs 3.07±1.61,p=0.011),其中MDR-1 m RNA還高于在單純MP感染組患兒的表達(dá)水平(9.20±1.47 vs 7.39±0.69 p=0.000)。3)同時(shí)有MP感染和特應(yīng)質(zhì)的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒能排出柔紅霉素的外周血單個(gè)核細(xì)胞比例明顯高于及既無特應(yīng)質(zhì)也無MP感染患兒(41.18±17.28%vs 27.89±8.28%,p=0.001)也高于只有MP感染的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒(41.18±17.28%vs 36.88±15.07%,p=0.027)。結(jié)論有特應(yīng)質(zhì)的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒易合并感染肺炎支原體。在特應(yīng)質(zhì)和/或肺炎支原體感染的作用下,Th17/Treg平衡遭到進(jìn)一步的破壞,多藥耐藥基因的表達(dá)水平被上調(diào),導(dǎo)致患兒的免疫系統(tǒng)更加紊亂,在治療過程中細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低,對(duì)治療藥物不敏感,產(chǎn)生耐藥性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R725.9

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1613025