本文選題：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥　切入點(diǎn)：先天性腎上腺發(fā)育不良　出處：《山東大學(xué)》2015年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景兒童腎上腺皮質(zhì)功能不全主要與遺傳因素有關(guān),如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、先天性腎上腺發(fā)育不良(AHC)、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等,其次與免疫、感染、出血等因素有關(guān)。該病的臨床表現(xiàn)是由于糖皮質(zhì)激素和(或)鹽皮質(zhì)激素缺乏所致,但其臨床表現(xiàn)存在明顯的個(gè)體差異,根據(jù)病因的不同,包括發(fā)病的年齡和病情的嚴(yán)重程度也都有所不同。該病大多數(shù)患者的病程為慢性過(guò)程,但隨時(shí)可能發(fā)生腎上腺危象,從而導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。目前兒童期腎上腺皮質(zhì)功能不全最常見(jiàn)病因還是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(該病90%以上為21羥化酶缺乏,與CYP21A2基因突變有關(guān)),先天性腎上腺發(fā)育不良比較罕見(jiàn)(該病與DAX1基因突變有關(guān)),因兩者的臨床表現(xiàn)非常相似,臨床往往導(dǎo)致誤診或延遲診斷,從而延誤了治療。如何早期識(shí)別AHC,該病臨床表現(xiàn)有何特點(diǎn),該病和CAH如何鑒別,以及有無(wú)簡(jiǎn)單可靠的鑒別診斷指標(biāo)供我們參考,都是我們臨床上需要探索的問(wèn)題。本研究通過(guò)系統(tǒng)回顧、對(duì)照分析等方法,對(duì)臨床確診的49例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒和7例X連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良的患兒的就診原因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因檢測(cè)結(jié)果等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以期明確這兩種臨床表現(xiàn)上極其相似的疾病的各自特點(diǎn),積極尋找這兩種疾病的可靠的鑒別診斷指標(biāo),以及早期確診的方法。從而給臨床上早期診斷、早期治療此病提供幫助。研究目的1.通過(guò)對(duì)CAH患兒及AHC患兒的臨床表現(xiàn)、就診原因、血生化結(jié)果、骨齡、相關(guān)激素水平、腎上腺影像學(xué)(CT或B超)檢查結(jié)果等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較,同時(shí)將相關(guān)激素檢測(cè)結(jié)果與正常對(duì)照組比較,從而探索這兩種疾病的可靠的鑒別診斷指標(biāo)。并對(duì)女性患兒行CYP21A2基因檢測(cè),男性患兒行CYP21A2基因及DAX1基因檢測(cè),從而明確診斷疾病的種類(lèi),避免誤診。2.對(duì)已確診的CAH患兒和AHC患兒,將其臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與其基因突變類(lèi)型進(jìn)行比較,以了解該病基因突變類(lèi)型與臨床表現(xiàn)是否具有相關(guān)性。從而為臨床治療及預(yù)后的判斷提供指導(dǎo)。此外,通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新的基因突變種類(lèi),為進(jìn)一步擴(kuò)大人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)做出貢獻(xiàn)。研究方法研究對(duì)象選�。�1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥組(CAH組)：2010年10月～2014年10月,在山東省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)組就診的49例CAH患兒,臨床資料和輔助檢查均比較完整,其中男30例,女19例。初次就診年齡13d～8歲。2.先天性腎上腺發(fā)育不良組(AHC組)：2010年10月～2014年10月,在山東省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)組就診的7例AHC患兒,均為男性。初次就診年齡55d-8歲。3.對(duì)照組：來(lái)山東省立醫(yī)院門(mén)診查體的健康兒童共30例,男17例,女13例,年齡與觀察組無(wú)顯著性差異。對(duì)上述研究對(duì)象進(jìn)行以下研究分析：1.CAH和AHC組患兒的初次就診原因分析：建立CAH和AHC組患兒的診療檔案,記錄患兒的病史、初次就診的年齡、就診原因和體格檢查的陽(yáng)性結(jié)果,并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較兩者的差異。2.比較CAH與AHC患兒在實(shí)驗(yàn)室檢查方面的差異：詳細(xì)記錄CAH與AHC組患兒的相關(guān)激素檢測(cè)結(jié)果(包括COR、ACTH、 17-0HP、P、FSH、LH、T、E2)及電解質(zhì)結(jié)果(鉀、鈉、二氧化碳結(jié)合力),對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較兩者的差異。并將兩組患兒的相關(guān)激素水平與對(duì)照組進(jìn)行比較。3.比較CAH組、AHC組的影像學(xué)檢查結(jié)果的差異：對(duì)CAH組和AHC組患兒進(jìn)行腎上腺B超或CT檢查,其中年齡大于3歲的患兒行左手掌指關(guān)節(jié)攝片了解骨齡情況,并對(duì)兩組檢查結(jié)果進(jìn)行比較。4.CAH和AHC組患兒表現(xiàn)型和基因型的相關(guān)性：已確診CAH和AHC的患兒,統(tǒng)計(jì)其基因檢測(cè)的結(jié)果,并與既往文獻(xiàn)報(bào)道的突變類(lèi)型進(jìn)行比較,以發(fā)現(xiàn)是否存在新的基因突變。同時(shí)分析其臨床嚴(yán)重程度與基因突變類(lèi)型之間的關(guān)系,了解兩者之間是否具有相關(guān)性,能否為臨床治療及預(yù)后的判斷提供一些指導(dǎo)。研究結(jié)果1.確診CAH和AHC患兒就診原因分析49例CAH就診患兒中,因消化道癥狀、體重不增就診的占第一位(21例),其次是新生兒篩查發(fā)現(xiàn)異常(14例)、外生殖器異常(7例)、皮膚色素沉著(5例)、生長(zhǎng)過(guò)快和生長(zhǎng)遲緩(各1例)。 其中失鹽型39例,單純男性化型10例。6個(gè)月以?xún)?nèi)確診CAH的患兒中,因新生兒篩查發(fā)現(xiàn)17-OHP增高的14例患兒的中位診斷年齡為31天,早于22例非篩查診斷的中位診斷年齡51天,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；6個(gè)月以?xún)?nèi)確診CAH患兒中有15例為女性患兒,中位診斷年齡42天,與21例男性患兒的中位診斷年齡(41天),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7例確診AHC患兒主要以嘔吐、腹痛、食欲不振、體重不增、循環(huán)衰竭就診,經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查均有失鹽改變,就診時(shí)體檢均有皮膚色素沉著。均無(wú)外生殖器畸形表現(xiàn)2.CAH和AHC患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析49例CAH患兒中,有39例診斷為失鹽型；7例確診AHC患兒初診時(shí)均有失鹽改變。兩者失鹽表現(xiàn)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而失鹽型CAH患兒與AHC患兒的血鉀、鈉、二氧化碳結(jié)合力比較,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。所有確診CAH和AHC患兒均檢測(cè)了COR、ACTH、17-0HP、P、T、FSH、LH、E2,同時(shí)對(duì)對(duì)照組的兒童的相應(yīng)激素水平也進(jìn)行了檢測(cè)。CAH組患兒與對(duì)照組比較,ACTH、17-0HP、P、T、E2均高于對(duì)照組(P0.01),COR低于對(duì)照組(P0.05),FSH、 LH兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；與AHC組比較,COR兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),ACTH低于AHC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),17-0HP、P、T、FSH、LH、E2均顯著高于AHC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。AHC組與對(duì)照組比較,17-OHP、P、COR、T、E2、FSH、LH均低于對(duì)照組,ACTH高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3.CAH和AHC患兒的影像學(xué)檢查結(jié)果分析CAH患兒中共有40例行腎上腺影像學(xué)檢查(28例行腎上腺B超檢查,12例行腎上腺CT檢查),其中19例發(fā)現(xiàn)腎上腺體積增大,CAH患兒腎上腺影像學(xué)檢查的異常率47.5%(19/40),主要表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺體積增大,少數(shù)表現(xiàn)為單側(cè)增大。其中32例失鹽型患兒,發(fā)現(xiàn)腎上腺體積增大的有18例(占56.3%)；8例單純男性化型,發(fā)現(xiàn)腎上腺增大的有1例(12.5%),失鹽型中腎上腺增大的比例高于單純男性化型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7例AHC患兒中有6例行腎上腺影像學(xué)檢查(3例行CT檢查,3例行B超檢查),其中2例提示雙腎上腺體積縮小,其余均提示未見(jiàn)異常。AHC患兒腎上腺影像學(xué)檢查的異常率為33.3%(2/6),主要表現(xiàn)為雙腎上腺體積縮小。對(duì)就診時(shí)年齡大于3歲的10例CAH患兒行骨齡檢測(cè),其中8例提示骨齡明顯提前,2例骨齡與實(shí)際年齡基本相符。對(duì)就診時(shí)年齡大于3歲的3例AHC患兒行骨齡檢測(cè),其中2例骨齡與實(shí)際年齡基本相符,1例骨齡發(fā)育延遲。4.CAH和AHC患兒的基因突變檢測(cè)49例CAH患兒中有25例行CYP21A2基因突變檢測(cè),其中22例發(fā)現(xiàn)致病突變,3例未檢測(cè)到CYP21A2基因外顯子編碼區(qū)的致病性突變,檢測(cè)到的多個(gè)變異均為已知的多態(tài)性位點(diǎn),極可能并不致病。在22例發(fā)現(xiàn)致病性突變的患者中,共檢測(cè)到8種基因突變。每種基因突變累及等位基因的百分比分別為：I2G(22.7%),I172N(20.5%,),Del(13.6%), Q318X(13.6%), R356W(9.1%), ClusterE 6(6.8%), G110fs(6.8%), L307fs(4.5%)。其中復(fù)合雜合突變占54.5%(12/22),純合突變占45.5%(10/22)。其中16例失鹽型患兒的基因型為Del, Q318X, R356W, Cluster E6,G110fs, L307fs和I2G等導(dǎo)致酶活性完全喪失或幾乎完全喪失的突變組成的純合子或復(fù)合雜合子,而6例單純男性化型患兒的基因型為I172N突變的純合子或與前面提及的導(dǎo)致酶活性完全(或幾乎完全)喪失的突變組成的復(fù)合雜合子。7例診斷為AHC的患兒,經(jīng)基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)DAX1基因突變,為NROB1基因半合子突變,分別為：c.656—665del GCACAAATCA p. ser219fs； c.1343TC,p. Phe448ser；c.1134-1137 delCGCC p. Ala379fs; c.978-979delGG, p. Glu327Aspfs； c.548delG, p. Gly183Valfs；其余2例均為NR0B1基因存在大片段缺失突變。其中c.656-665del GCACAAATCA、c.1343TC、c.1134-1137delCGCC和c.978-979delGG,未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,為新發(fā)現(xiàn)的突變。研究結(jié)論1.消化道癥狀、皮膚色素沉著是CAH和AHC共同具有的臨床表現(xiàn),也是兩病的最常見(jiàn)就診原因。此外,CAH的常見(jiàn)就診原因還包括17-OHP篩查增高、外生殖器畸形2. CAH患兒的17-OHP、P、T、E2是增高的,FSH、LH正常；而AHC患兒的這6項(xiàng)指標(biāo)均是降低的,兩者具有明顯的差異,可作為這兩種疾病的簡(jiǎn)單而可靠的鑒別診斷指標(biāo)。3. CAH的影像學(xué)特點(diǎn)為腎上腺體積增大、骨齡提前,而AHC表現(xiàn)為腎上腺體積變小、骨齡落后,也可以作為兩者的鑒別診斷指標(biāo)之一。4. 基因檢測(cè)是重要的鑒別CAH和AHC的手段,還可以明確診斷。且CAH患兒的臨床型和基因型具有高度的一致性,可以較好地預(yù)測(cè)患兒病情嚴(yán)重程度,為治療提供指導(dǎo)。5.本研究中發(fā)現(xiàn)了DAX1基因的4種新的突變,既往文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R725.8

【共引文獻(xiàn)】

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