本文關(guān)鍵詞： 生長(zhǎng)激素缺乏癥 內(nèi)分泌軸 終身高 重組人生長(zhǎng)激素治療 動(dòng)態(tài)變化　出處：《山東大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景：生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)是指由于垂體前葉合成分泌釋放生長(zhǎng)激素(GH)不足所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙,臨床主要表現(xiàn)為身材矮小、生長(zhǎng)緩慢兩個(gè)方面。臨床上根據(jù)其激素缺乏的種類不同可分為：?jiǎn)我簧L(zhǎng)激素缺乏癥(IGHD)和多種垂體激素缺乏癥(MPHD)。MPHD是指除GH缺乏外,還有一種以上其他垂體激素的缺乏,臨床表現(xiàn)除身材矮小以外還包括甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退和性發(fā)育障礙等,而且與各學(xué)科相互交叉,嚴(yán)重影響兒童青少年的身心健康,重者不能自理,甚至猝死。GHD患兒若不能及時(shí)的給予診斷和治療,將會(huì)導(dǎo)致成年后身材顯著矮小、心血管疾病發(fā)生率明顯升高。繼發(fā)于MPHD的甲狀腺功能減低對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害更大；伴有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏的患兒,在應(yīng)激狀態(tài)下(感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等)可出現(xiàn)腎上腺危象及低血糖抽搐等;伴有促性腺激素(FSH和LH)缺乏豹MPHD患兒,性發(fā)育不良和性發(fā)育停止,是導(dǎo)致成人期不育的重要原因之一,嚴(yán)重影響青少年兒童的正常生長(zhǎng)發(fā)育及其一生的生活和幸福。因此GHD的及時(shí)診斷和有效治療關(guān)系到患兒的生命、成長(zhǎng)、發(fā)育及其一生的健康和生活質(zhì)量。臨床上應(yīng)用GH治療GHD患兒,迄今已有40余年的歷史。近年來(lái)隨著國(guó)產(chǎn)rhGH的相繼問(wèn)世,許多GHD患兒的成年終身高(FAH)達(dá)到遺傳靶身高(THt)范圍。但是,由于機(jī)體各內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互影響和密切關(guān)聯(lián),GHD患兒應(yīng)用rhGH治療并不僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的單藥替代治療,在應(yīng)用GH替代治療的同時(shí),可能對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)及下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)等內(nèi)分泌軸造成影響,臨床上出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減低、腎上腺皮質(zhì)功能減低和性發(fā)育異常等情況,因此在應(yīng)用GH治療的過(guò)程中,應(yīng)定期檢測(cè)各內(nèi)分泌軸的功能,在出現(xiàn)甲狀腺、腎上腺及性腺等內(nèi)分泌腺功能不足時(shí),應(yīng)該給予及時(shí)補(bǔ)充藥物進(jìn)行替代治療。對(duì)于GHD患兒在rhGH治療過(guò)程中應(yīng)如何調(diào)整甲狀腺、腎上腺及性腺軸的激素水平,使它們既不影響rhGH發(fā)揮治療效果,同時(shí)又能維持患兒正常的生理活動(dòng)需求,甚至能起到相互協(xié)同作用,促進(jìn)rhGH的療效；對(duì)于MPHD患兒應(yīng)如何改善性腺功能,誘導(dǎo)性發(fā)育,從而更好的改善身高,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的報(bào)道。因此,本研究擬回顧性分析72例GHD患兒在接受rhGH治療前后激素水平的變化,從多方面對(duì)IGHD和MPHD患兒進(jìn)行比較,觀察rhGH治療對(duì)GHD患兒下丘腦-垂體-甲狀腺素軸(HPT)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的影響,分析影響患兒成年終身高的因素和青春期生長(zhǎng)因素。研究目的：回顧性分析72例生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)患兒重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療前后游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)、皮質(zhì)醇(COR)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1),睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)水平,從多方面對(duì)IGHD和MPHD患兒進(jìn)行比較,觀察rhGH治療對(duì)GHD患兒下丘腦-垂體-甲狀腺素軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸的影響,分析影響患兒成年終身高的因素和青春期生長(zhǎng)因素,為臨床應(yīng)用rhGH治療GHD患兒提高治療效果,更好的改善終身高,全面提升患兒的生活質(zhì)量提供臨床理論依據(jù)。研究方法：搜集整理2007.6-2013.6兒科內(nèi)分泌病房及門(mén)診資料完整且用rhGH治療療程達(dá)6個(gè)月以上的GHD患兒共72例(男59例,女13例)。單純生長(zhǎng)激素缺乏(IGHD)組共20例(27.8%),其中男15例,女5例,平均年齡10.5±2.0(8～14)歲。多種垂體激素缺乏(MPHD)組共52例(72.2%),其中男44例,女8例,平均年齡為12.1±2.2(10～14)歲。多種垂體激素缺乏具體如下：TSH,ACTH,FSH/LH缺乏(n=22)；TSH和FSH/LH缺乏(n=16):ACTH和FSH/LH缺乏(n=10)； FSH/LH缺乏(n=4)。其中32/52(61.5%)的MPHD患兒在rhGH治療前表現(xiàn)為ACTH缺乏,40/52(76.9%)患兒表現(xiàn)為T(mén)SH缺乏,52/52(100%)患兒均有FSH/LH缺乏。已達(dá)終身高組男性患兒20例,其中IGHD組5例,rhGH治療開(kāi)始時(shí)平均年齡為11.67±0.74歲,MPHD組15例,rhGH治療開(kāi)始時(shí)平均年齡為12.37±0.87歲。激素檢測(cè)指標(biāo)：游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH).皮質(zhì)醇(COR)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(To))、泌乳素(PRL)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)。比較兩組患兒在rhGH治療前后各激素水平的變化。觀察激素替代治療(HRT)的時(shí)間、劑量及相互作用,開(kāi)始治療后1-3月復(fù)診一次,穩(wěn)定后3個(gè)月復(fù)診1次。對(duì)已達(dá)成年終身高的男性患兒分析影響成年終身高的因素和青春期的生長(zhǎng)因素。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±S)表示,分類變量則用百分比表示。兩組間非參變量比較選用Mann-Whitney U檢驗(yàn),而分類變量比較采用Fisher'精確檢驗(yàn),藥物治療前后數(shù)據(jù)比較選用配對(duì)t檢驗(yàn),計(jì)量資料兩變量之間的直線相關(guān)關(guān)系選用直線相關(guān)分析法(Pearson correlation),以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：1、下丘腦-垂體-甲狀腺素軸變化IGHD組患兒在應(yīng)用rhGH治療前血FT3、FT4和TSH均在正常范圍內(nèi)。MPHD)組患兒76.9%表現(xiàn)為T(mén)SH水平降低(40/52)(血清TSH水平為2.3±1.9IU/L),88.5%表現(xiàn)為FT4水平降低(46/52)(血清FT4水平為8.9±2.4pmol/L).對(duì)中樞性甲狀腺功能減退患兒首先給予左旋甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂(lè))替代治療,直至血FT4水平穩(wěn)定在正常水平后再開(kāi)始rhGH治療,治療后血FT417.4±3.4pmol/L,TSH 0.6±0.6 μIU/ml.將FT4達(dá)到正常上限時(shí)優(yōu)甲樂(lè)(L-T4)用量(u g/kg/d)與最初FT4做相關(guān)性研究,r-=-0.8,P0.001。二者之間呈顯著直線負(fù)相關(guān),回歸方程L-T4用量(p g/kg／d)=3.5-0.2×FT4(pmol/L).rhGH治療前兩組患兒FT3水平比較無(wú)顯著差異,P0.05；MPHI)組患兒FT4水平較IGHD組低(IGHD組19.2±2.9,MPHD組17.4±3.4 pmol/L,對(duì)照本地實(shí)驗(yàn)室正常兒童及青少年參考值FT4 11.5～22.7pmol/L,兩者均在參考范圍內(nèi)),FT3/FT4較ICHD組高(IGHD組O.28±0.05,MPHD組0.33±0.08),差異具有顯著性,P0.05(MPHD組為應(yīng)用左旋甲狀腺素鈉治療后)。rhGH治療3個(gè)月后,IGHD組FT3水平較前增高,FT4水平較前降低,差異均無(wú)顯著性,P0.05:FT3/FT4較前增高,差異具有顯著性,P0.01；TSH水平治療前后均值無(wú)明顯變化。MPHD組患兒FT3水平較治療前明顯增高,FT4水平明顯降低,FT3/FT4明顯增高,差異有顯著性,P均0.01。TSH水平治療前后均值無(wú)明顯變化。2、下丘腦-垂體-腎上腺軸的變化2.1.rhGH治療前HPA軸水平61.5%的MPHD患兒表現(xiàn)為腎上腺功能減低(32/52)(血清皮質(zhì)醇水平在rhGH治療前為60.17±34.06 nmol/L).rhGH治療前給予HC口服。皮質(zhì)醇水平和HC劑量有明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.899,p0.0001,HC mg/m2/d=14.00-0.08×pre-COR nmol/L).HC治療1個(gè)月后皮質(zhì)醇水平高于正常范圍(對(duì)照本地實(shí)驗(yàn)室正常兒童及青少年COR參考值171～536pmol/L)(p0.01)；ACTH水平明顯下降(p0.05)。2.2.rhGH治療后HPA軸變化兩組患兒在rhGH治療3個(gè)月后,血清皮質(zhì)醇平均水平明顯降低(MPHD組：治療前317.4±111.2 nmol/L,治療后159.6±85.3 nmol/L,p0.001；IGHD組：治療前328.3±89.0 nmol/L,治療后272.0±79.4 nmol/L,p0.01)).MPHD患兒平均皮質(zhì)醇水平明顯低于IGHD組(p=0.0001),兩者有顯著差異。40%(8例)的患兒血漿皮質(zhì)醇的濃度低于正常值。rhGH治療6個(gè)月后,MPHD組平均血清皮質(zhì)醇水平持續(xù)降低,與之前比明顯下降(治療后3月159.6±85.3nmol/L,治療后6月90.5±69.3 nmol/L,p0.05).IGHD組平均血清皮質(zhì)醇水平維持在正常水平(治療后3月272.0±79.4 nmol/L,治療后6月253.5±±96.0nmol/L,p0.05),無(wú)腎上腺功能低下。兩組患兒ACTH水平在rhGH治療期間沒(méi)有明顯差異。其中,MPHD組患兒ACTH水平即使在低皮質(zhì)醇血癥發(fā)生時(shí)仍保持在正常范圍(治療前26.3±12.1 IU/L,治療后3月23.8士9.2 IU/L,治療后6月22.8±10.4 IU/L,p0.05)。2.3、比較MPHD組在HC治療前后HV、BMI和BA的變化42例MPHD患兒在rhGH治療時(shí)表現(xiàn)為腎上腺功能減低。應(yīng)用HC替代治療后使皮質(zhì)醇水平維持在正常水平。HC替代治療前后生長(zhǎng)速率無(wú)明顯差異(治療前12.9±2.1cm/year,治療后12.0±1.8cm/year).此外,平均BMI在HC治療前后也無(wú)明顯差異(治療前16.29±1.33 kg/m2,治療后16.47±1.75kg/m2,p0.05)。 其中HC治療后10例患兒的骨齡也無(wú)明顯超前。2.4、IGF-1水平的變化兩組患兒在rhGH治療3個(gè)月后血清IGF-1的水平明顯增加。MPHD組患兒rhGH治療前平均基礎(chǔ)血清IGF-1水平明顯低于IGHD組(MPHD組49.0±40.8ng/mL, IGHD組127.7±43.4ng/mL),在治療后MPHD組IGF-1升高較IGHD組升高更顯著(MPHD組328.5+74±2ng/mL, IGHD組252.3+52.0ng/mL).3、下丘腦-垂體-性腺軸變化3.1、rhGH治療前兩組男性患兒性腺激素水平rhGH治療前MPHD組患兒FSH、LH、To均顯著低于IGHD組(p0.001),且均有此三項(xiàng)降低；雌激素(E2)、泌乳素(PRL)均顯著高于IGHD組(p0.01)。其中25例(56.8%)有E2升高,20例(45.4%)有PRL升高。將HCG治療后的睪酮與治療時(shí)的年齡做相關(guān)性研究,r=-0.495,P0.01,顯示年齡越大,治療后睪酮越低。3.2已達(dá)成人終身高的兩組患兒比較IGHD組男性患兒達(dá)FAH的5例,MPHD組達(dá)FAH的15例。rhGH治療開(kāi)始時(shí)即診斷時(shí)MPHD組患兒實(shí)際年齡(CA)較IGHD組患兒大,HtSDS絕對(duì)值較IGHD組大,但差異無(wú)顯著性,P0.05; CA-BA較IGHD組患兒大,差異具有顯著性,P0.01；兩組患兒THt-SDS、第一年GV比較,差異均無(wú)顯著意義,P0.05。青春發(fā)育期,IGHD組患兒均有自發(fā)青春期發(fā)育,但發(fā)育稍延遲(青春期開(kāi)始發(fā)育年齡為13.42±0.16歲)。MPHD組患兒均無(wú)自發(fā)青春期發(fā)育(經(jīng)性激素誘導(dǎo)青春發(fā)育年齡為14.48±0.62歲)。MPHD組患兒較IGHD組患兒性激素(SH)誘導(dǎo)年齡晚,CA-BA及HtSDS絕對(duì)值較IGHD組大,差異有顯著性,P0.01；兩組患兒青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)身高比較差異無(wú)顯著意義。所有患兒FAH均達(dá)到遺傳靶身高范圍,其中IGHD組2例、MPHD組6例超過(guò)遺傳靶身高。兩組患兒青春期身高獲得(IGHD組20.98±0.66cm, MPHD組20.40±3.20cm)和FAH (IGHD組171+2.34cm, MPHD組170±2.14cm)是相似的,差異均無(wú)顯著性,P0.05。將FAH-SDS與治療開(kāi)始的CA、BA、CA-BA、身高、按年齡判斷的身高SDS、rhGH療程、青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)的CA、BA、CA-BA、身高、青春期身高獲得、THtSDS等參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果提示IGHD組患兒FAH-SDS與治療開(kāi)始時(shí)按年齡判斷的HtSDS、青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)HtSDS、青春期身高獲得呈正相關(guān)(r=0.93,P=0.02；1=0.89, P=0.04; r=0.96, P=0.01),與rhGH開(kāi)始治療時(shí)的BA成負(fù)相關(guān)(r=-0.95,P=0.01),與其他參數(shù)無(wú)相關(guān)性。MPHD組患兒FAH-SDS與治療開(kāi)始時(shí)按年齡判斷的HtSDS、青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)HtSDS及GH治療時(shí)間成正相關(guān)(r=0.60,P=0.017;r=0.87, P0.001; r=0.66,P=0.008),與rhGH開(kāi)始治療時(shí)的BA成負(fù)相關(guān)(r=-0.53,P=0.04),與其他參數(shù)無(wú)相關(guān)性。結(jié)論：1.生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒經(jīng)rhGH治療后可達(dá)到或超過(guò)遺傳靶身高,臨床上在應(yīng)用rhGH治療之前應(yīng)全面檢查及區(qū)分是MPHD或IGHD。2. MPHD患兒多數(shù)在rhGH治療前就有繼發(fā)性甲狀腺功能減低和腎上腺皮質(zhì)功能減退,部分患兒在rhGH治療過(guò)程中逐漸加重,需要外源性補(bǔ)充左旋甲狀腺素鈉(L-T4)和/或氫化可的松琥珀酸鈉替代治療并定期檢測(cè)激素水平,及時(shí)調(diào)整藥物劑量,使血FT4水平保持在正常高限,Cor水平保持在正常低限。3. MPHD患兒存在性腺功能減低,青春期無(wú)自發(fā)青春發(fā)育；IGHD患兒有自發(fā)青春發(fā)育,但發(fā)育延遲,其成年終身高和在符合生理年齡進(jìn)行性激素誘導(dǎo)并輔以rhGH治療的MPHD患兒相似,且絕大多數(shù)患兒的成人身高在正常范圍內(nèi)；應(yīng)在符合生理年齡時(shí)期給予MPHD患兒誘導(dǎo)青春發(fā)育；早期診斷和干預(yù)對(duì)GHD患兒是至關(guān)重要的,應(yīng)重視患兒青春發(fā)育前的生長(zhǎng)。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R725.8

【共引文獻(xiàn)】

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1 萬(wàn)乃君;李國(guó)紅;閆育淳;陳曉波;劉穎;袁新宇;;兒童垂體柄阻斷綜合征16例磁共振成像和臨床特征分析[J];中國(guó)實(shí)用兒科雜志;2014年01期

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本文編號(hào)：1543034