本文關(guān)鍵詞： 足細(xì)胞 線粒體功能障礙 NLRP3炎癥小體 Aldo SIRT1 線粒體功能障礙 NLRP3炎癥小體 Aldo 足細(xì)胞 BNIP3 線粒體自噬 SIRT1 線粒體功能障礙 NLRP3 Aldo 足細(xì)胞　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：足細(xì)胞(podocyte)是一種高度分化的終末期細(xì)胞,位于腎小球毛細(xì)血管膜外,呈星形多突狀,是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分。足細(xì)胞損傷是腎小球硬化的關(guān)鍵因素,越來越多的證據(jù)表明,在多種腎小球疾病中,如膜性腎病(membranous nephropathy,MN)、微小病變性腎病(minimal change disease, MCD)、局灶節(jié)段腎小球硬化(focal segmental glomerulonephritis,FSGS)及糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)等,足細(xì)胞損傷引起蛋白尿,加速腎小球疾病進(jìn)展為腎小球硬化,最終成為慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD),不可避免的走向腎臟替代治療的道路。因此,充分了解足細(xì)胞損傷發(fā)生的機(jī)制,找到控制足細(xì)胞損傷的方法,是阻斷CKD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。炎癥小體(inflammasome)由Tschopp于2002年首先提出,是指含有NOD樣受體(NOD-like receptor,NLR)家族成員蛋白形成的復(fù)合體,包括NLRP1、 AIM2、NLRP3、NLRC4等炎癥小體。在這些炎癥小體中,對(duì)NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)炎癥小體研究最多,其基本結(jié)構(gòu)單位是由NLRP3、接頭蛋白ASC(apoptosis speck protein with CARD)和胱天蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific protease,caspase-)-1組成。在靜息狀態(tài)下無活性,當(dāng)細(xì)胞受到特定刺激后,NLRP3與ASC結(jié)合,招募pro-caspase-1形成復(fù)合體,使其成為有生物活性的caspase-1,即白細(xì)胞介素(interleukin,IL) -1β轉(zhuǎn)化酶,后者作用于炎癥因子前體如pro-IL-18等,產(chǎn)生具有致炎活性的IL-18,參與機(jī)體天然免疫應(yīng)答及細(xì)胞損傷。有報(bào)道表明,NLRP3炎癥小體與多種腎臟疾病,如腎臟纖維化等相關(guān)。但其在足細(xì)胞損傷中的作用尚有待進(jìn)一步闡明。線粒體自噬(mitophagy)在腎損傷中的作用也引起大家的關(guān)注。線粒體是能量代謝的重要場所,參與多種細(xì)胞生命活動(dòng),決定著細(xì)胞的生死。其易受到外界因素的損傷,即發(fā)生線粒體功能障礙。不需要的或受損的線粒體須被有效清除,以保證細(xì)胞進(jìn)行正常的生命活動(dòng)。選擇性清除不需要的或者受損線粒體的過程稱為線粒體自噬。自噬的異常與神經(jīng)退行性疾病、糖尿病和腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。有文獻(xiàn)報(bào)道,在巨噬細(xì)胞中線粒體自噬可以抑制NLRP3炎癥小體的產(chǎn)生,但在腎臟中尚未見報(bào)道。沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2, Sir2)一相關(guān)酶類(Sir2-related enzymes, sirtuins)是近年來發(fā)現(xiàn)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)依賴的第1II類組蛋白去乙酰化酶類,其中SIRT1研究最為深入。在哺乳動(dòng)物中,SIRT1主要定位在細(xì)胞核,通過乙�；钚园l(fā)揮作用。在腎臟中,已有的文獻(xiàn)報(bào)道SIRT1具有保護(hù)作用,如調(diào)節(jié)血糖和血脂代謝、保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障、調(diào)節(jié)線粒體功能及能量代謝以及抗纖維化等。同時(shí),SIRT1可以通過對(duì)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O (forkhead box-containing protein O subfamily, FOXO)的去乙酰化調(diào)節(jié)作用,從而調(diào)控自噬的發(fā)生,在多種疾病,如糖尿病、腫瘤、肥胖、心血管等疾病中發(fā)揮重要作用。我們前期研究也發(fā)現(xiàn)SIRT1/PGC-la通過保護(hù)線粒體功能抑制醛固酮(Aldosterone,Aldo)誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。綜上,本研究推測,SIRT1可以通過促進(jìn)線粒體自噬,阻斷Aldo誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,進(jìn)而抑制JLRP3炎癥小體,減輕足細(xì)胞損傷,發(fā)揮保護(hù)作用。為探討其中的機(jī)制,我們進(jìn)行了如下研究,實(shí)驗(yàn)分為三部分。第一部分NLRP3炎癥小體在醛固酮誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷中的作用目的：探討NLRP3炎癥小體活化在Aldo誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷中的作用。方法：免疫組織化學(xué)染色檢測慢性腎臟病(MCD、FSGS)患兒腎組織中NLRP3的表達(dá)。體外培養(yǎng)小鼠足細(xì)胞系MPC5,應(yīng)用不同濃度的Aldo (25、50、100、 200 nM)刺激不同的時(shí)間(2、4、8、12、24、48 h)。體外應(yīng)用NLRP3 siRNA轉(zhuǎn)染足細(xì)胞24h,加Aldo刺激,分為四組：陰性對(duì)照組(negative control,NC)、 NC+Aldo組、NLRP3 siRNA組、NLRP3 siRNA+Aldo組。體外應(yīng)用MnTBAP、CsA預(yù)處理足細(xì)胞30min,再加用Aldo刺激,分組如下：對(duì)照組、CsA組、Aldo組、CsA+Aldo組、MnTBAP組、MnTBAP+Aldo組。應(yīng)用real-time PCR、western blot及ELISA檢測足細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化后相關(guān)指標(biāo)(NLRP3、IL-18及caspase-1)的表達(dá)。應(yīng)用caspase-3、-8、9試劑盒檢測三者的活性。體內(nèi)研究中,通過腹腔埋置滲透性微泵構(gòu)建Aldo腎損傷模型,分別于第1、3、5、7、14天處死小鼠；對(duì)NLRP3基因敲除(NLRP3-/-)小鼠亦通過腹腔埋置Aldo滲透性微泵模型,分為四組：野生型對(duì)照組、野生型加Aldo組、NLRP3-/-對(duì)照組、NLRP3-/-加Aldo組,于第14天處死小鼠,檢測尿蛋白、肌酐、PAS染色后光鏡下腎組織病理學(xué)改變、電鏡下足細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變,免疫熒光檢測腎組織中NLRP3的表達(dá),應(yīng)用real-time PCR及western blot檢測足細(xì)胞損傷指標(biāo)nephrin和podocin。結(jié)果：(1)免疫組化結(jié)果及NLRP3表達(dá)量的積分光密度統(tǒng)計(jì)值(IOD)顯示MCD和FSGS患者腎組織中NLRP3的表達(dá)明顯增高。原發(fā)性腎病綜合征患者尿液中IL-18表達(dá)較正常對(duì)照組明顯升高。(2)Real-time PCR、western blot及ELISA結(jié)果顯示Aldo呈劑量依賴性地誘導(dǎo)足細(xì)胞NLRP3和IL-18的表達(dá)及分泌,Aldo 50nM刺激24h時(shí)NLRP3和IL-18表達(dá)開始增加,200nM時(shí)達(dá)到高峰；Aldo亦呈時(shí)間依賴性地誘導(dǎo)NLRP3和IL-18的生成,Aldo 100nM時(shí)刺激4h時(shí)IL-18的分泌即增加,且一直持續(xù)至24h。(3)Aldo灌注小鼠腎損傷模型結(jié)果顯示,Aldo灌注后第3天NLRP3表達(dá)開始增加(主要表達(dá)在腎小球足細(xì)胞),第5天進(jìn)一步升高并持續(xù)到14天,caspase-1在第7天時(shí)上升且14天時(shí)最為明顯,IL-18于第5天表達(dá)增加且持續(xù)到14天。Aldo灌注第5天nephrin表達(dá)開始下降(降低37%)且持續(xù)到第14天。(4)NLRP3 siRNA阻斷足細(xì)胞NLRP3炎癥小體的活化,并抑制Aldo誘導(dǎo)的caspase-1及IL-18表達(dá),以及足細(xì)胞凋亡和nephrin表達(dá)下降；此外,NLRP3 siRNA亦阻斷了Aldo誘導(dǎo)的caspase-3、-8、-9活化。(5) NLRP3基因敲除可顯著抑制Aldo誘導(dǎo)的小鼠腎組織NLRP3炎癥小體活化,抑制腎小球體積增大和系膜增生,并降低蛋白尿。電鏡下Aldo灌注的野生型小鼠出現(xiàn)廣泛的足突融合,而NLRP3基因敲除小鼠幾乎保持著正常的足細(xì)胞形態(tài)。NLRP3基因敲除阻斷了Aldo對(duì)nephrin和podocin表達(dá)的抑制作用。(6)CsA可通過阻斷mPTP孔的開放,進(jìn)而減輕Aldo引起的線粒體功能障礙,恢復(fù)線粒體膜電位及mtDNA拷貝數(shù)。CsA同時(shí)抑制NLRP3炎癥小體的活化,降低NLRP3表達(dá)及炎癥因子IL-18釋放減少。與CsA作用相似,MnTBAP亦阻斷了NLRP3炎癥小體的活化。結(jié)論：Aldo通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙,進(jìn)而活化NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷。第二部分SIRT1對(duì)NLRP3炎癥小體活化和炎癥因子表達(dá)的影響目的：探討SIRT1對(duì)NLRP3炎癥小體活化和炎癥因子表達(dá)的影響。方法：應(yīng)用免疫組化檢測慢性腎臟病(MN、MCD、FSGS)患兒腎組織中SIRT1方法：應(yīng)用免疫組化檢測慢性腎臟病(MN、MCD、FSGS)患兒腎組織中SIRT1的表達(dá)。體外培養(yǎng)小鼠足細(xì)胞系MPC5,應(yīng)用SIRT1 siRNA轉(zhuǎn)染足細(xì)胞。分為三組：空白對(duì)照組(control,con)、空載對(duì)照組(vehicle,vehi)、SIRT1 siRNA組。應(yīng)用SIRT1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染足細(xì)胞24h,加用Aldo刺激,分為四組：Vehi組、SIRT1過表達(dá)組、Vehi+Aldo組、SIRT1過表達(dá)+Aldo組。采用熒光探針2,7—二氯二氫熒光素乙酰乙酸(2,7-dichlorofluorescein diacetate, DCHFDA)染料檢測細(xì)胞內(nèi)ROS水平；JC-1染色結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測線粒體膜電位；real-time PCR檢測mtDNA拷貝數(shù)；AnnexinV-PI雙染及流式細(xì)胞儀檢測足細(xì)胞凋亡情況；western blot檢測足細(xì)胞nephrin、NLRP3的表達(dá)；應(yīng)用caspase-3、-8、-9試劑盒分別檢測三者的活性。應(yīng)用ELISA檢測炎癥因子IL-18的表達(dá)。體內(nèi)研究中,應(yīng)用NPHS2-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠與SIRT1flox/flox轉(zhuǎn)基因小鼠交配,制備足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠,即SIRT1flox/flox NPHS2cre(+),對(duì)照組小鼠為SIRT1flox/flox NPHS2cre(+)對(duì)SIRT1flox/flox NPHS2cre(+)小鼠腹腔埋置Aldo滲透性微泵,分為四組：SIRT1flox/flox NPHS2cre(-)對(duì)照組、SIRT1flox/flox NPHS2cre(-)+Aldo組、SIRT1flox/flox PPHS2cre(+)對(duì)照組、SIRT1flox/flox NPHS2cre(+)+Aldo組。于第14天處死小鼠,檢測尿蛋白、肌酐、PAS染色觀察腎組織病理學(xué)改變、電鏡足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變,免疫熒光檢測腎組織中NLRP3及WT1的表達(dá),real-time PCR和western blot檢測足細(xì)胞標(biāo)志nephrin和podocin以及NLRP3活化指標(biāo)NLRP3、caspase-1及IL-18的表達(dá)。結(jié)果：(1)免疫組化結(jié)果顯示SIRT1在正常腎組織中高表達(dá),在MN、MCD患兒腎組織中明顯降低,而在FSGS患者中幾乎不表達(dá)。(2)應(yīng)用siRNA敲低SIRT1后,足細(xì)胞出現(xiàn)明顯的線粒體功能障礙,ROS產(chǎn)生增加,線粒體膜電位以及mtDNA拷貝數(shù)顯著下降。同時(shí),足細(xì)胞凋亡明顯增多,caspase-3、caspase-9活性增加以及nephrin表達(dá)降低。敲低SIRT1亦顯著促進(jìn)NLRP3表達(dá)及IL-18的分泌。(3)對(duì)制備出的SIRT1flox/flox NPHS2cre(+)小鼠進(jìn)行鑒定,免疫熒光結(jié)果顯示,足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠(SIRT1flox/flox NPHS2cre(+))腎小球足細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)顯著下降。原代分離、培養(yǎng)腎小球足細(xì)胞,經(jīng)免疫熒光WT1染色鑒定純度95%后,應(yīng)用western blot及real-time PCR檢測SIRT1表達(dá),結(jié)果顯示SIRT1flox/flox NPHS2ce(+)、鼠足細(xì)胞幾乎不表達(dá)SIRT1,表明足細(xì)胞條件性SERT1基因敲除小鼠制備成功。SIRT1flox/flox NPHS2cr(*+)小鼠在生理狀態(tài)下與野生型小鼠(SIRT1flox/flox NPHS2cre(-))小鼠無明顯差別：兩者均無蛋白尿；光鏡下腎小球形態(tài)正常；足細(xì)胞特異性標(biāo)志物WT1免疫熒光在兩組間無明顯差別。(4)構(gòu)建Aldo灌注小鼠模型：野生型小鼠在Aldo灌注后尿蛋白排泄增加近5倍,而足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠尿蛋白排泄增加較野生型小鼠更為顯著(近8倍)。光鏡下足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠加重Aldo灌注導(dǎo)致的腎小球體積增大和系膜細(xì)胞增生；nephrin和podocin的降低更顯著；電鏡下出現(xiàn)更加廣泛的足突融合。野生型小鼠在Aldo灌注后NLRP3、caspase-1及IL-18表達(dá)增加,而足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠較野生型小鼠NLRP3炎癥小體的活化更為顯著。(5)SIRT1過表達(dá)顯著抑制Aldo誘導(dǎo)的NLRP3和caspase-1 mRNA及蛋白表達(dá),降低IL-18的分泌。同時(shí),SIRT1過表達(dá)能夠阻斷Aldo誘導(dǎo)的膜電位、mtDNA拷貝數(shù)以及nephrin和podocin表達(dá)的下降。結(jié)論：SIRT1可以阻斷Aldo誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,抑制NLRP3炎癥小體活化,減輕足細(xì)胞損傷。第三部分BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬在SIRT1阻斷NLRP3炎癥小體活化中的作用目的：探討B(tài)NIP3介導(dǎo)的線粒體自噬在SIRT1阻斷NLRP3炎癥小體活化中的作用。方法：應(yīng)用上述制備的足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠制備Aldo灌注模型,real-time PCR及western blot檢測線粒體自噬相關(guān)基因(BNIP3、Beclin-1、Atg5及LC3)的表達(dá)。體外培養(yǎng)的足細(xì)胞轉(zhuǎn)染BNIP3質(zhì)粒24h后應(yīng)用Aldo刺激,實(shí)驗(yàn)分為四組：Vehi組BNIP3過表達(dá)組、Vehi+Aldo組、BNIP3過表達(dá)+Aldo組。采用TUNEL檢測足細(xì)胞凋亡,real-time PCR及western blot檢鋇nephrin、podocin及NLRP3的表達(dá),熒光探針MitoSOX檢測線粒體內(nèi)ROS水平,real-time PCR檢測mtDNA拷貝數(shù),JC-1染色結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測線粒體膜電位。結(jié)果：(1)野生型小鼠Aldo灌注后BNIP3、Beclin-1和Atg5表達(dá)增加,而足細(xì)胞條件性SIRT1基因敲除小鼠抑制了BNIP3. Beclin-1和Atg5的表達(dá),提示足細(xì)胞條件性敲除SIRT1基因抑制線粒體自噬。(2)BNIP3過表達(dá)后可阻斷Aldo誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡,抑制nephrin、podocin表達(dá)下降。另外,BNIP3過表達(dá)可顯著抑制Aldo誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化,并阻斷Aldo誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,恢復(fù)線粒體膜電位及mtDNA拷貝數(shù),抑制線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生。結(jié)論：BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬參與了SIRT1對(duì)線粒體功能及NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R726.9

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6 部璇;肝細(xì)胞生長因子保護(hù)足細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

7 柳林芬;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷的影響及可能機(jī)制[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

8 姚琴;TRPC6在足細(xì)胞的表達(dá)及其與足細(xì)胞損傷修復(fù)相關(guān)性研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2008年

9 王惠;瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6在高糖所致足細(xì)胞損傷中的作用及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2011年

10 胡鶴一;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠足細(xì)胞損傷的保護(hù)作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：1490652